уважаемые Тор4ки и Тор4уньи, далее написанное может быть интересно тока для людей имеющих отношение к медицине и фармакологии и нек. имеющих соотв. образование, если ниженаписанное будет не понятно Вам, не расстраивайтесь, хочу заверить Вас, что всё это детально не понятно вааще никому,
НАПРИМЕР для такой интересной штуки как ксеноновый(не атомарный водород, конечно) наркоз - есть тока предположительные теории объясняющие механизм действия(достаточно понятные), но точного механизма индукции в наркоз ксенном(инертный газ, в связях с белковыми мишенями не замечен, хотя через липидные мембраны он дифундирует достат. свободно) пока нет!
Ещё более сложный процесс реализуется при прохождении белково-мембранных барьеров таких как:Барьеры ЦНС
Желудочки мозга и субарахноидальное пространство содержат спинномозговую жидкость (cerebrospinal fluid – CSF), которая секретируется хориоидным сплетением в латеральном, третьем и четвертом желудочке.
Три барьерных слоя ограничивают и регулируют молекулярный обмен в пространстве между тканью кровеносных сосудов и нервной тканью или их жидкостными пространствами. Это:
1) ГЭБ, сформированный церебрально-васкулярными эндотелиальными клетками между кровью и интерстициальной жидкостью ткани мозга (interstitial fluid – ISF);
2) эпителий хориоидного сплетения между кровью и вентрикулярной CSF;
3) арахноидальный эпителий между кровью и субарахноидальной CSF. Отдельные нейроны размером более 8-20 μm встречаются редко в капиллярах мозга, но они могут достигать миллиметров и даже сантиметров в CSF компартменте. Среди этих барьеров ЦНС ГЭБ осуществляет наиболее мощный контроль над непосредственным микроокружением клеток мозга.
Видимо это аксиоматично, что прохождение через эти барьеры не самоцель, хотя это условие обязательно, не выполняя его вещество обречено иметь статус переферийно влияющего(ПД, пчти как ПГ)...
Задача прохождения ГЭБ, первая часть большой цели - получить запланированное воздействие на клетки мозга, и вот такие вещества уже имеют статус "центрального" действия или ПАВ(психо-активных веществ). Как указал уважаемый модератор превращение ПВ в ПАВ есть священная корова любого Алхимика!
Пройти через ГЭБ(а что это вааще то такое?) можно несколькими путями(и кстати размер тут имеет значение) это понятно из описания самого ГЭБа:
Гематоэнцефалический барьер
ГЭБ сформирован эндотелиальными клетками, граничащими с микрососудами мозга. Он действует как «физический барьер», поскольку сложные tight junctions ( плотные контакты или непроницаемые перегородки) между соседними эндотелиальными клетками заставляют большинство молекулярных перемещений осуществлять transcellular (через клетки) путь через ГЭБ, а не paracellularly передвижение через соединения, как в эндотелии.
Небольшие молекулы газа (кислорода или углекислого газа) могут диффундировать свободно через липидные мембраны. Таким же путем проходят небольшие липофильные вещества, включая лекарственные препараты – такие как барбитураты и этанол.
Наличие специфических транспортных систем на люминальной и аблюминальной (см. словарь терминов – abluminal membrane) мембранах регулирует transcellular перемещение небольших гидрофильных молекул, которые обеспечивают селективный «транспортный барьер», разрешая или облегчая прохождение необходимых питательных веществ в мозг и исключая попадание в него потенциально вредных соединений. И, наконец, комбинация внутриклеточных и внеклеточных ферментов обеспечивает «метаболический барьер» - эктоэнзимы, такие как пептидазы и нуклеотидазы способны метаболизировать пептиды и АТФ соответственно, а внутриклеточные ферменты - моноаминоксидаза и цитохром Р450 (1А и 2В) могут инактивировать многие нейроактивные и токсические соединения.
Крупные гидрофильные молекулы (пептиды и протеины) в целом не пропускаются, однако они могут быть перемещены с помощью специфического receptor-mediated transcytosis (см. словарь терминов) или менее специфического adsorptive-mediated transcytosis (см. словарь терминов). Однако эндотелий мозга имеет гораздо более низкую степень endocytosis/transcytosis активности, чем периферический эндотелий. Следовательно, термин «гемато-энцефалический барьер» подразумевает как активные, так и пассивные свойства эндотелия мозга. Т.к. прочные межклеточные контакты значительно ограничивают поступление гидрофильных соединений и имеется ограниченное поступление крупных молекул (пептиды), то нужно принимать во внимание эти обстоятельства при доставке лекарственных препаратов в ЦНС.
Хотел ещё отметить, что современные фармакологические разработки, достаточно часто не имеют "рассчитанного" пути воздействия, и многие свойства новых веществ получают и изучают эмпирически.
Лопирамид, изменение его статуса на ПАВ оказывается задачей сверхсложной и сверхнаукоёмкой.
Много лет тому в зад(нет назад), что то подобное уже интересовало "злопытливые" умы, так что же эти запретители хотели? кагда вааще ничего не стало(пошти), на безрыбье и лобстер лучше селёдки!
Некие рассматриваемые направления;
- изменение хим. структуры для получения центрального мю-рецепторно- активного препарата;
- использование метаболически активных соединений после первого прохода через печень(обычно свинячей);
- использование каталитических процессов или применение потенциирующих совместно метаболизирующихся веществ;
- изменение свойств проницаемости самого ГЭБа, а именно - ослабление ГЭБ с терапевтическими целями.
Имеется несколько методов лечения, связаных с улучшением транспортной функции ГЭБ. Противоположный подход – специальное ослабление плотных контактов эндотелия мозга – является предметом активного обсуждения в литературе. Известно, что ослабление ГЭБ в целях терапии (для перфузии гиперосмолярного раствора) имело некоторый положительный эффект при доставке веществ к опухолям. Механизм ослабления может включать фосфорилирование adherens junction protein β- catenin. Попытки вызвать контролируемое ослабление ГЭБ, используя аналоги воспалительных медиаторов, таких как брадикинин (Cereport, also called RMP-7) дали обещающие результаты при исследованиях на животных, но не воспроизводились при клинических испытаниях на людях.
Положительных(на уровне превращение Рb в Au)алхимических результатов с лоперамидом получить пока не удалось, да и работы в этом направлении пришлось свернуть...
:lol: