Небольшой химический реактор, изготовленный с помощью 3D-печати, позволяет производить лекарства по требованию.
Фотография конечного продукта картриджного синтеза баклофена с картриджем синтеза.
Команда исследователей из Университета Глазго разработала систему на основе реакторных модулей 3D-печати для создания фармацевтических препаратов по требованию. В своей статье, опубликованной в журнале Science , группа описывает, как работает эта концепция, и предлагает обзор использования своей системы для создания настоящего лекарства. Кристиан Хорнунг из CSIRO Manufacturing в Австралии предлагает статью о работе, проделанной командой, в том же выпуске журнала и описывает возможные варианты использования такой системы.
Практически все коммерческие лекарства производятся на крупных предприятиях, принадлежащих гигантским фармацевтическим компаниям. Эта система позволяет производить миллионы доз лекарств, принимаемых пациентами по всему миру, но, как отмечают исследователи, у нее есть некоторые недостатки. Одним из них являются огромные затраты на создание машин, необходимых для создания лекарств, а затем их переоснащение, когда это необходимо. Другой проблемой является сложность обоснования использования такого предприятия для создания небольшого количества уникальных доз лекарств всего для нескольких человек, которые могут в них нуждаться. Чтобы решить эти проблемы, исследователи из Шотландии поставили перед собой задачу спроектировать и построить систему, которая позволила бы людям воспроизводить процессы на лабораторном столе.
Система, разработанная командой, включает в себя программное обеспечение, прекурсоры, 3D-принтер и инструкцию по эксплуатации. Программное обеспечение используется для проектирования реактора , который представляет собой серию соединенных между собой контейнеров размером с бутылку с водой. Реактор распечатывается на 3D-принтере, а затем непрофессионал использует инструкцию для добавления в реактор прекурсоров для создания желаемого лекарства.
Фотография монолитной реализации картриджа для синтеза баклофена.
На практике программное обеспечение используется для создания чертежа, который сообщает принтеру, какой тип реактора следует изготовить, что означает определение количества необходимых контейнеров и способов их соединения друг с другом. Для каждого реактора требуется разработка единого чертежа и инструкций о том, как его использовать для создания одного конкретного лекарства. Разработка чертежей будет осуществляться квалифицированными химиками, в то время как производство продукта, напротив, не потребует больше навыков, отмечают исследователи, чем те, которыми обладает ребенок.
Чтобы доказать свою идею, исследователи разработали схему миорелаксирующего препарата баклофена, распечатали для него реактор, а затем использовали его для создания нескольких образцов. Команда признает, что такая система может столкнуться с некоторыми препятствиями при принятии из-за возможности ее использования для создания запрещенных наркотиков.
Схема из пластиковых реакторов для органического синтеза
Инфраструктура химического синтеза обычно находится на обоих концах спектра: мелкомасштабные исследования в специальных сборках стеклянной посуды или крупномасштабное производство в капиталоемких индивидуальных реакторах. Китсон и др. сообщают о гибридном протоколе, который настраивает схему синтеза целевого соединения в серии взаимосвязанных пластиковых модулей, которые можно массово собирать с помощью 3D-печати (см. Перспективу Хорнунга). Подход, продемонстрированный на коммерческом миорелаксанте баклофене, устанавливает систематический рабочий процесс, который потенциально поддается автоматизации: все, что необходимо для синтеза и очистки, — это введение исходных растворов и изменение температуры или давления.Наука , этот вопрос с. 314 ; см. также стр. 273
Химическое производство часто осуществляется на крупных предприятиях, которые требуют значительных капиталовложений, а затем производят ключевые соединения в течение ограниченного периода времени. Мы представляем подход к производству тонких химикатов и фармацевтических препаратов в автономном пластиковом реакционном устройстве. Устройство было спроектировано и изготовлено с использованием подхода химического проектирования к компьютерному автоматизированному проектированию (ChemCAD), который позволяет переводить традиционный лабораторный синтез в независимый от платформы цифровой код. Это, в свою очередь, способствует производству трехмерного печатного устройства, которое включает в себя весь синтетический маршрут с помощью простых операций. Мы демонстрируем подход к агонисту рецепторов γ-аминомасляной кислоты, (±)-баклофену, создавая концепцию, которая открывает путь к местному производству лекарств за пределами специализированных учреждений.
Производство активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) жизненно важно для современного здравоохранения, однако критически важные лекарства регулярно производятся в течение ограниченного периода времени на ограниченном количестве предприятий. Производство химической продукции — будь то сыпучая, мелкая или специальная химия, такая как АФИ, — в настоящее время основано на модели, согласно которой центральное предприятие предназначено исключительно для производства продукта или ряда продуктов, продаваемых этой конкретной компанией ( 1 ). Эта модель справедлива независимо от того, является ли производитель крупной фармацевтической компанией или, что становится все чаще, контрактной исследовательской организацией, управляющей крупными химическими заводами по заказу фармацевтической промышленности. Этот процесс приводит к проблемам безопасности как при хранении, так и при транспортировке таких материалов, а также к проблемам, присущим крупномасштабному производству химикатов ( 2 ). Кроме того, эти крупные заводы часто находятся во власти сложных и глобальных цепочек поставок сырья, сбой в которых в любой момент приведет к снижению или остановке способности завода производить материалы и эффективно их доставлять (3, 4 ) . ). Кроме того, когда данный сложный промежуточный продукт или АФИ выводится из производства, заводы часто перепрофилируются, и производственные мощности теряются. Восстановление процесса потребует, в лучшем случае, существенных капиталовложений для переконфигурации химического завода для его синтеза. Чтобы решить эту проблему, мы предлагаем концепцию, согласно которой крупномасштабный процесс производства сложных химикатов тонкого синтеза, таких как API, дополняется распределенным производством в автономных картриджах, требующим ограниченного взаимодействия с пользователем для получения желаемого результата. продукция по требованию. Для достижения этой цели мы разработали методологию перевода процедур лабораторного синтеза в пошаговый рабочий процесс, который можно использовать для создания цифровых проектов индивидуального реакционного оборудования, которое можно изготовить с использованием технологий трехмерной (3D) печати. . Таким образом, мы стремимся выйти за пределы промышленного производства и приложений для прототипирования ( 5 ), совершить революцию в отношениях между проектированием, производством и эксплуатацией функциональных устройств ( 6 – 11 ) и использовать растущее использование 3D-печати в автоматизация химических наук ( 12 – 15 ). Эта методология резко контрастирует как с крупными, так и со средними традиционными химическими производствами, а также с использованием непрерывных и микрореакторных подходов ( 1 , 16 , 17) .), позволяет распространять простые химические прекурсоры и растворители, а не сами сложные продукты. Эти прекурсоры могут затем продолжать извлекать выгоду из эффекта масштаба, обеспечиваемого традиционными производственными процессами, в то время как сложные продукты с коротким сроком хранения или с более низким и более распределенным спросом могут производиться на местном уровне. Это добавило преимуществ с точки зрения производства конечной продукции, поскольку синтез меньших количеств по своей сути безопаснее, чем крупномасштабные процессы, и представляет меньший риск как для операторов, так и для инфраструктуры. Кроме того, перевод этих синтетических подходов в цифровой формат, в котором закодирована конструкция реактора и, в конечном итоге, процедура автоматического синтеза, может позволить оцифровать все химические продукты в очень дешевый производственный формат. Это может позволить сделать доступным большое количество снятых с производства АФИ, поскольку их можно будет снова запустить в производство в небольших масштабах путем изготовления и использования соответствующих картриджей ( 18 , 19 ).
В качестве доказательства принципа мы представляем процесс, с помощью которого традиционный лабораторный синтез коммерчески доступного API можно воплотить в конструкцию интегрированного картриджа. Для этого все этапы реакции и процессы внутрисинтетической очистки закодированы в трехмерной архитектуре картриджа, так что химические реакции, обработка и очистка выполняются автоматически с минимальным вмешательством и воздействием пользователя. Мы продемонстрировали этот процесс при полном синтезе противосудорожного препарата (±)-баклофена (см. ниже).
Этот метод перевода традиционных лабораторных результатов синтеза в форму, которую можно инкапсулировать в один картридж, разделен на три уровня рассмотрения, которые итеративно пересматривались в процессе разработки картриджа. Первый — это «концептуальный уровень», где идентифицируются и разрабатываются необходимые химические реакции и процессы. Второй — «цифровой уровень», на котором эти процессы переводятся в цифровые 3D-модели конечных картриджных устройств. Наконец, «физический уровень», где цифровые модели реализуются либо в виде модульной реализации, либо в виде монолитной реализации, используется для создания доработанного картриджа, который можно использовать для реализации спроектированного синтеза (рис. 1 ) . Эти физические системы затем могут быть протестированы на эффективность в качестве окончательной реализации, прежде чем повторять процесс для разработки надежных синтезов картриджей.
Рис. 1. Схематическое изображение реализации многоэтапного синтеза от концепции до реализации в виде реакционного картриджа.
Идентифицированы реакции, необходимые для синтеза (A → B → C → D, верхняя левая панель), а также указаны конкретные химические и физические процессы и параметры реакции, необходимые для каждой реакции (условия i. – iii., левая панель ) . Эти процессы затем преобразуются в специальные реакционные модули, предназначенные для выполнения одного или нескольких химических процессов, определенных на предыдущем этапе (верхняя правая панель). Затем модули проектируются в виде 3D-моделей CAD (нижняя центральная панель) с библиотеками компонентов модуля для соответствия необходимым параметрам реакции. Эти цифровые модели затем могут быть изготовлены для создания модульной или монолитной реализации (нижняя правая панель) процесса.
Во-первых, фундаментальная химия, необходимая для превращений, рассматривается и оптимизируется, чтобы свести к минимуму необходимую межстадийную очистку для завершения полного синтеза. Этот подход аналогичен подходу, принятому для разработки телескопического (т.е. последовательных превращений в одном реакторе или последовательности реакторов без выделения и очистки промежуточных продуктов) и «однореакторного» синтеза ( 20 , 21 ), часто используемых в технологической химии, как из которых направлены на максимизацию эффективности синтетического пути. Хотя здесь не обязательно производить по-настоящему телескопический синтез, поскольку в конструкцию картриджа могут быть встроены модули межступенчатой очистки, синтез искомого соединения, включая все реагенты и исходные материалы для всех необходимых стадий, следует рассматривать как единый процесс. процесс. Выбор пути синтеза любого целевого соединения будет диктоваться рядом факторов, включая относительную доступность и стоимость исходных материалов, реагентов и растворителей, а также совместимость последовательностей реакций и очистки с производимыми реакторными модулями. При любом широкомасштабном применении нашего подхода необходимо будет провести анализ стоимости любого предлагаемого пути синтеза, чтобы убедиться в его жизнеспособности для продукта. После разработки химического состава синтеза можно разработать последовательность, в которой можно определить физические процессы и параметры реакции, такие как нагрев, охлаждение, разделение фаз, объемы реакции и время.
Жизненно важным для успеха этих модулей является совместимость материала картриджа с выполняемыми химическими процессами. Если традиционные лабораторные синтезы происходят в основном в стеклянной посуде, то в качестве основного конструкционного материала для изготовления картриджей мы используем полипропилен (ПП). Мы обнаружили, что этот полиолефиновый материал, демонстрируя широкий спектр химической совместимости для традиционных синтетических органических реакций, также является подходящей подложкой для 3D-печати ( 22–24 ) . Это обеспечивает наилучший баланс химической стойкости и свойств материала для 3D-печати. Поэтому первым шагом в процессе проектирования является тестирование реакций, необходимых для совместимости материалов реактора. Будущие версии концепции могут расширить материалы и процессы изготовления, доступные для реакционных модулей, для дальнейшего развития диапазона химических процессов, возможных в этой системе, используя, например, перфторированные полимеры для повышения химической стойкости модуля.
Чтобы продемонстрировать возможность использования этих реакторов из ПП в производстве АФС, мы протестировали ряд реакций, приводящих к таким мишеням, в тестовых модулях, изготовленных из ПП ( рис. 2 ). Мы протестировали реакции синтеза трех АФИ: ингибитора ЦНС (±)-баклофена ( 25 ), противосудорожного средства ламотриджина ( 26 ) и гастропротектора золимидина ( 27 ). Как можно видеть, все протестированные реакции работали, но с несколько меньшей эффективностью в реакторах из ПП, чем в традиционных стеклянных реакторах, из-за физической потери материала на относительно шероховатой поверхности ПП, затрудняющей извлечение продукта. Шероховатость поверхности присуща процессу 3D-печати; однако использование других, еще не разработанных материалов или других технологий производства могло бы решить эту проблему. Реакции золимидина, особенно реакция йодирования, катализируемая медью, имели выраженное снижение эффективности по сравнению с (±)-баклофеном или ламотриджином. Мы предположили, что это произошло из-за побочных реакций йода с полипропиленом. Эти проблемы подчеркивают, что процесс перевода со стеклянной посуды должен учитывать как физические, так и химические свойства, а также ограничения субстрата реактора ( 23 ). По этой причине первые два синтеза были выбраны для дальнейшего развития в реакционных картриджах для изучения этой концепции.
Рис. 2. Сравнение стеклянных реакторов с пластиковой посудой для оптимизированных путей синтеза (±)-баклофена (вверху), ламотриджина (в центре) и золимидина (внизу) с выходами реакций на каждой стадии (выходы реакций в сосудах из ПП указаны в скобках). ).
Использовались однокамерные (вверху справа) или двухкамерные (внизу справа) полипропиленовые реакционные картриджи. ПП, полипропилен; TBAF – фторид тетрабутиламмония; ТГФ, тетрагидрофуран.
После определения процессов, необходимых для последовательности реакции, комбинированный непрерывный протокол наносится на цифровые 3D-проекты картриджа, ориентированного на конкретную цель. Последовательность процессов разделена на ряд модулей, каждый из которых представляет собой телескопическую серию процессов, которые могут происходить в одной камере 3D-печатной системы. Затем каждый технологический модуль создается в виде цифровой модели, которой можно манипулировать, чтобы обеспечить правильные физические размеры, необходимые для схемы реакции. 3D-модели картриджей, использованные в этом исследовании, были созданы с помощью программного обеспечения OpenSCAD, среды с открытым исходным кодом для моделирования CSG (конструктивная твердотельная геометрия), которая обеспечивает очень гибкий и настраиваемый подход для создания универсальных библиотек компонентов в виде многократно используемых фрагментов кода. После определения этими фрагментами кода можно манипулировать с помощью программного обеспечения, что позволяет создавать реакторы сложной геометрии с минимальным вмешательством человека. Например, в этом исследовании мы разработали библиотеку модулей, состоящую из взаимозаменяемых верхних и нижних компонентов с различными функциями, которые можно легко комбинировать для создания реакционных сосудов с различными формами и характеристиками. Из одной строки кода можно создать целый модуль с 18 различными формами (т. е. можно выбрать три разных верха и шесть разных низов; рис. 3 ). Модули были спроектированы на основе простых камер, в которых каждая реакция или процесс могли выполняться максимально близко к тому, как это происходит с использованием традиционных химических методов периодического действия, что облегчало переход от опубликованного синтеза в стеклянной посуде к «картриджному» синтезу. Обычно стандартный модуль имеет отверстие в верхней части стенки камеры для передачи реакционных смесей из предыдущих модулей и отверстие в нижней части камеры для вытеснения материала из модуля после завершения желаемого процесса. Перенос материала между модулями облегчается дополнительным отверстием в крыше отсека, которое можно использовать для подачи давления, вытесняющего реакционную среду из камеры через выпускное отверстие внизу. В противном случае отверстие в верхней части уравнивает давление во всем устройстве, чтобы предотвратить преждевременную передачу материала, а также позволяет применять вакуум для удаления и замены растворителей. Эти модули затем можно комбинировать последовательно с помощью дополнительных компонентов нашей библиотеки модулей, таких как сифонные трубки для переноса материала из одного реакционного модуля в другой.
Рис. 3 Параметризованный подход к проектированию отдельных технологических модулей.
Цифровые библиотеки компонентов модулей (вверху) можно легко собрать для создания модулей различной геометрии в зависимости от конкретных параметров процесса и реакции (например, объемов растворителя, количества входов и выходов и т. д.) (внизу). Гидрофобные фильтры для разделения фаз показаны красным, а фильтры из фриттового стекла — синим. ДХМ, дихлорметан. H R , высота реактора.
После создания реакционной камеры в модуль можно добавлять новые функции, удаляя или добавляя формы. Например, фильтрующее устройство может быть выполнено из модуля с верхним входом, круглого дна с портом и стеклянного фильтра. Для достижения этой функции создается цилиндрическая модель, соответствующая размерам вставляемого физического фильтра, а затем вычитается из модели реакционной камеры, в результате чего в модели образуется пустое пространство, в которое вписывается фильтр (см. дополнительные материалы). Модули разделения фаз были реализованы аналогичным образом за счет использования вставок из гидрофобных фритт, которые эффективно разделяют органические и водные фазы для экстракции продукта. В соответствии с нашим желанием разработать картриджи для синтеза, которые можно будет производить вне традиционных производственных режимов, мы использовали разработку нашей группы 3D-печатных реакторов — реакционное оборудование — для синтетических химических применений в качестве метода прототипирования физических реакторов (28 , 29 ) . Подходы к изготовлению, основанные на трехмерной печати, имеют дополнительное преимущество, поскольку они тесно связаны с процессом проектирования.
Изготовление модульной системы осуществлялось на недорогих (~ 2000 долларов США) 3D-принтерах Ultimaker 2 и 2+, хотя многие другие принтеры для моделирования методом наплавления (FDM) могли печатать 3D-модули, созданные с помощью этого подхода. Если во время 3D-печати конечного модуля необходимо включить ненапечатанные материалы, в точке чуть выше запланированной пустоты инициируется заранее запрограммированная пауза в процессе печати, и компонент вставляется в это пространство перед возобновлением печати. По завершении печати на входных и выходных портах была установлена унифицированная национальная тонкая резьба (UNF) диаметром ¼ дюйма, чтобы облегчить интеграцию с внешней инфраструктурой для выполнения последовательностей реакций. Использование стандартных портов позволило нам присоединить либо стандартные соединители жидкостных трубок, такие как те, которые используются в традиционных установках для синтеза потока, либо широко используемые адаптеры с замком Люэра. Эти разъемы с замком Люэра легко переконфигурируются, что упрощает процесс проектирования.
В качестве API, выбранного для осуществления полного сквозного синтеза, был депрессант центральной нервной системы и антиспастический препарат (±)-баклофен ( 30 , 31 ) [ RS -β-(4-хлорфенил)-γ-аминомасляная кислота] ( 4 ) ( Рис. 4 ), производное γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), которое модулирует действие этого центрального тормозного нейромедиатора ( 25 ). Эта цель была выбрана в качестве примера, чтобы продемонстрировать, что даже относительно короткие синтезы требуют непропорционально большего набора стадий химической обработки для достижения полного синтеза; мы предполагаем, что в будущем синтез большего числа соединений и классов соединений значительно расширит сферу применения этого подхода. (±)-Баклофен нашел ряд применений с момента его первого синтеза и в настоящее время исследуется за пределами его традиционного использования в качестве средства для лечения алкоголизма высокими дозами ( 32 ). Многие синтезы (±)-баклофена были опубликованы с тех пор, как о нем впервые сообщалось, часто протекая через образование и последующий гидролиз β-(4-хлорфенил)-γ-бутиролактама (3 ) . Мы модифицировали такой традиционный синтез (±)-баклофена, начиная с коммерчески доступного материала метил-4-хлорцинаммата ( 1 ) и продолжая добавлением нитрометана по Михаэлю с образованием 4-нитро-3-(4-хлорфенила) бутановая кислота ( 2 ) с последующей катализируемой никелем восстановительной лактамизацией и последующим кислотным гидролизом с получением конечного продукта в его коммерчески доступной рацемической форме в виде гидрохлоридной соли. Эта последовательность из трех этапов реакции содержит 12 отдельных этапов обработки, которые необходимо включить в реакционное устройство для завершения синтеза ( рис. 4 ). Эта последовательность была разработана так, чтобы ее можно было особенно легко транслировать в модульную или монолитную систему, поскольку на каждой стадии реакции либо достаточно чистые, либо реакционные примеси, которые могут помешать последующему процессу синтеза, могут быть легко удалены путем разделения фаз. Конечный продукт очищается путем кристаллизации метанола и диэтилового эфира, в результате чего образуется кристаллическое твердое вещество, которое можно извлечь непосредственно из картриджного устройства. Анимация всего процесса, показывающая прохождение реагентов, процессы и обработки, показана в фильме S1.
Рис. 4. Синтез (±)-баклофена в серии реакционных картриджей.
(Вверху) Концептуальная синтетическая процедура синтеза (±)-баклофена в условиях, описанных на фиг. 2 , показывающая необходимую последовательность обработки для воздействия на этот синтетический путь. Затем эти процессы были разделены на модули (a)–(e) (обозначены серыми прямоугольниками в последовательностях процессов), которые мы перевели в цифровой дизайн (в центре слева) и, наконец, изготовили либо как модульные (в центре справа), либо как монолитные (в центре). внизу слева) реализация. Также показан частично изготовленный монолитный картридж с указанием размещения компонентов, не напечатанных на 3D-принтере, и внутренних путей прохождения жидкости (внизу в центре и справа). Как модульные, так и монолитные картриджи показаны с клапанами, совместимыми с конусом Люэра, для взаимодействия с внешними входами жидкости и линиями давления или вакуума.
Каждый из этих процессов был преобразован в операции, которые могли быть успешно воплощены в одном или нескольких модулях реакции или очистки. Конкретные реакционные модули, использованные для синтеза (±)-баклофена, представляли собой (а) комбинированный модуль присоединения по Михаэлю, выпаривания и экстракции эфиром; (b) комбинированный модуль замены и восстановления растворителя; (c) модуль фазового разделения и фильтрации; (г) комбинированный модуль замены растворителя и гидролиза; и (д) модуль фильтрации. Отдельные модули были изготовлены по принципу «подключи и работай» для разработки процесса реакции с использованием фитингов с замком Люэра для соединения отдельных модулей и клапанов, совместимых с конусом Люэра, для взаимодействия с системами давления или вакуума. Такая конструкция позволяла тестировать каждый отдельный процесс по отдельности, прежде чем модули будут объединены для создания полного синтеза. Наконец, конструкции модулей были «сшиты в цифровом виде» с использованием разработанных CAD-библиотек для внутренних жидкостных путей для создания конструкции монолитного картриджа для синтеза. После изготовления отдельные модули и монолитные картриджи были вакуумированы и заполнены атмосферой азота, чтобы обеспечить инертную среду для последующих химических процессов.
Первая камера (а) состоит из нижнего объема (4,9 мл), в котором может происходить начальная реакция, и отделена от верхнего выпускного отверстия гидрофобной фриттой. Реакторные модули (b) и (d) состоят из одной единой реакционной камеры (31,8 мл) достаточного объема для размещения реакционных объемов и экстракционных растворителей из предыдущих процессов перед концентрированием при пониженном давлении. Экстракционный модуль ( c ) состоит из камеры достаточного объема (4,7 мл), чтобы содержать водную фазу из предыдущей камеры, которая имеет дренаж внизу, покрытый гидрофобной фриттой, которая предотвращает попадание как твердого материала, так и водного раствора в экстракционный модуль. следующая камера или модуль. Конечный модуль представляет собой модуль фильтрации для отделения и извлечения конечного продукта. Этот одиночный модуль может быть либо открытым для атмосферы, либо закрытым по мере необходимости. В процессе изготовления камеры или модули, требующие перемешивания, оснащались магнитной мешалкой с покрытием из ПТФЭ (политетрафторэтилена) (длина 10 мм), позволяющей перемешивать содержимое. Каждый модуль или камера монолита была оборудована портом с резьбой UNF диаметром ¼ дюйма, к которому был прикреплен переходник с гнездовым замком Люэра, который использовался для введения инертной (сухой, N 2 ) атмосферы или пониженного давления в систему. Модульная система была спроектирована таким образом, чтобы через реактор проходил один путь для жидкости; Поток из одной камеры в другую вызывался либо давлением избытка растворителя, в случае процессов разделения фаз, либо введением разницы давлений азота между соответствующими камерами для проталкивания реакционной смеси через встроенный канал, идущий снизу камеры. одна камера до верха другой.
Исходные материалы готовили в виде простых растворов и переносили в картридж с помощью стандартных шприцев Люэра. Охлаждение и нагрев, необходимые для последовательности реакций, достигались путем погружения реакционного картриджа или модуля в ледяную или песчаную баню соответственно, а температура, необходимая для реакций, может быть достигнута автоматически на плитке с перемешиванием. Точная последовательность операций, расположение модуля в нагревательной или охлаждающей ванне, а также временные интервалы, необходимые для завершения синтеза, указаны в дополнительных материалах (рис. С12 и С13 и таблица С3).
Проведение синтеза, начиная с 200 мг 1 , описанным способом дало 98 мг (выход 39% за три стадии реакции и 12 стадий обработки, начиная с 1 , с чистотой ≥95%, как определено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии) (±)-баклофена. гидрохлоридной соли, что превышает 1-дневную максимальную дозу препарата. Более высокая эффективность реакции может быть достигнута при более низких концентрациях исходных материалов (использование аналогичного картриджа с половинной концентрацией, т.е. в масштабе 100 мг, дало выход 44% на трех стадиях одинаковой чистоты). Увеличение объема реактора также увеличивает количество получаемого (±)-баклофена [синтез в масштабе 300 мг дал 133 мг (35%) (±)-баклофена). Интеграция этапов обработки реакции в конструкцию модулей значительно упрощает операции, необходимые для выполнения последовательности реакции по сравнению с традиционным стендовым синтезом, и одновременно снижает уровень технических навыков, необходимых для выполнения процесса, до простых операций, не требующих специфические навыки квалифицированного химика-синтетика. Хотя общее время последовательности реакций в этом случае составляет около 40 часов, включая все промежуточные операции, рабочий процесс ограничен геометрией устройства, поэтому все человеческое взаимодействие ограничивается простыми вмешательствами в определенные периоды времени, и это должно быть можно еще больше сократить время взаимодействия. Использование таких индивидуальных одноразовых картриджей значительно сократило бы время, затрачиваемое на подготовку стеклянной посуды, обработку жидкостей и другие вспомогательные задачи, связанные с большинством химических синтезов такого масштаба. Кроме того, используя геометрию реактора для ограничения процесса синтеза, мы уменьшаем количество принимаемых человеком решений, участвующих в процессах синтеза, делая последовательность более воспроизводимой. При наличии достаточных возможностей можно было бы использовать несколько экземпляров картриджа синтеза одновременно, достигая масштабируемости за счет нумерации массивов картриджей и их параллельного использования для увеличения производительности. В результате способности параметризировать и кодировать многостадийные реакции органического синтеза со встроенными обработками мы предполагаем, что можно сконструировать цифровое программируемое универсальное устройство «подключай и работай» с нагревателем, мешалкой, растворителем и реагентом, в котором только картридж, определенный к данному синтезу, можно подключить.
Синтез (±)-баклофена потребовал обработки жидкости и разделения реакционных камер для осуществления полной последовательности реакции. Однако в некоторых случаях синтезы можно проводить в однореакционных картриджах, в зависимости от характера и качества требуемой межстадийной очистки. Например, синтез ламотриджина ( рис. 2 ) может быть осуществлен в одном картридже, поскольку промежуточный материал нерастворим в реакционном растворителе при низких температурах. В одном закрытом модуле фильтрации исходный продукт реакции можно промыть и обработать на месте перед введением растворителя для последующей стадии циклизации. Это контрастирует с традиционной процедурой, которая требует удаления твердого продукта первой стадии из исходного реактора для фильтрации, сушки и последующего повторного введения в реактор для второй стадии синтеза. Выполнение синтеза ламотриджина в масштабе 250 мг исходного материала дает 112 мг (46% за две стадии реакции) конечного продукта, образуя не совсем белый кристаллический порошок.
Принятый нами цифровой подход к проектированию системы позволяет хранить чертежи этих картриджей в электронном виде для использования по мере необходимости. Модель распределения чистых и специальных химикатов, таких как API, подразумеваемая этим подходом, приведет к децентрализации логистических подходов к химическому производству. Здесь любое место, имеющее доступ к достаточно разнообразному рынку химических прекурсоров и подходящим мощностям по производству картриджей, может быть использовано для производства химической продукции, чего раньше можно было достичь только в полностью оборудованной лаборатории синтеза с высококвалифицированным персоналом. Этот подход не только обещает в конечном итоге доставку персонализированных лекарств по требованию, производимых в месте использования или рядом с ним, но также имеет краткосрочное потенциальное применение в синтезе API, которые в настоящее время сняты с производства. Непосредственным последствием оцифровки является то, что стоимость синтеза в масштабе стенда (в миллиграммах) может заметно снизиться благодаря экономии труда и инфраструктуры при единовременных затратах на оцифровку (и позволит операторам производить от 5 до 10 различных продуктов одновременно). время). Как только экономия будет соответствовать затратам на оцифровку, усилия химика-эксперта перейдут от химического производства на заказ к химической оцифровке (экономический анализ см. в дополнительных материалах). Наша методология окажет наиболее быстрое воздействие на химические вещества, которые в настоящее время производятся по требованию небольшими партиями и занимают нишу на рынке, где спрос на продукт достаточен для того, чтобы он был коммерчески жизнеспособным, но недостаточный для оправдания производства в масштабе завода. Этот разрыв лежит между высокой стоимостью лабораторного и реакторного синтеза, и, таким образом, польза от оцифровки соединений в этой зоне высока.
Нормативно-правовая база, необходимая для производства сложных материалов таким способом, потребует тщательного внимания; действительно, наш подход потребует совершенно новой системы регулирования производства АФИ. Эту систему необходимо будет развивать параллельно с развитием этого подхода как метода фармацевтического синтеза, который мы представили здесь в форме доказательства концепции; однако мы можем представить ситуацию, в которой регулирующие органы сертифицируют конкретные конструкции картриджей или модулей, как только будет полностью установлен цифровой процесс (включая встроенные протоколы контроля качества), независимо от физического местонахождения человека, использующего картридж. Этот подход имеет множество преимуществ. Во-первых, структура может использовать хорошо зарекомендовавшие себя методы сертификации цифровых объектов из сферы информационных технологий (например, цифровую подпись с асимметричными шифрами). Во-вторых, не потребуется никакой явной сертификации для каждого нового «учреждения» (которым может быть больница или частный дом), которому понадобится препарат. В-третьих, существующие методы защиты цифрового контента и манипулирования им обеспечивают гораздо более эффективные модели распространения и регулирования по сравнению с розничной торговлей и патентной системой соответственно. Эти нормативные вопросы, связанные с коммерческим или клиническим применением этого подхода, не являются тривиальными, и необходимо позаботиться о том, чтобы безопасность конечного пользователя не была поставлена под угрозу. Однако мы считаем, что преимущества с точки зрения эффективности доставки, надежности поставок и ассортимента доступных материалов могут привести к оцифровке химического синтеза.