Методика насколько я понял взята с Родиума и кем то (спасибо ему) переведена на русский язык.На сайте полной версии перевода я ненашёл,поэтому размещаю тут.
Ведение.
Метадон (6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон, амидон) это синтетический опиоид впервые синтезированный во время второй мировой войны.
Чистый л-метадон(левовращающий радикал) в 1,5-2,4 раза активнее чем рацемат (смесь изомеров), но эта разница считается несущественной и обычно изомеры не разделяются. Чрезвычайно легко проводить разделение солей д-(+)-Винной кислоты в смеси ацетона и воды, получая на выходе довольно чистый продукт.
Первая реакция в синтезе метадона это алкилирование дифенилацетонитрила с 1-диметиламино-2-хлорпропаном, результатом чего есть смесь двух нитрильных изомеров, один с высокой температурой плавления (91-92 С, обычно называют изомером (нитрилом) метадона, 2,2-дифенил-4-дифениламиновалеронитрил), и вторым изомером имеющим меньшую температуру плавления (69-70 С, изометадон нитрил, 2,2-дифенил-3-метил-4-дифениламинобутиронитрил). Изомер в более высокой температурой плавления, при реакции с этилбромидом и магнием, и последующим гидролизом дает метадон, в то время как изомер с меньшей температурой плавления регирует с этилбромидом и магнием давая стабильный кетимин (3-имино-4,4-дифенил-5-метил-6-дифениламиногексан), который очень трудно гидролизовать в изометадон (который тоже довольно таки активный опиоид и подконтрольный продукт), но обладает меньшей активностью чем сам метадон.
Причина формирования двух изомеров (нитрилов) в том, что в реакции 1-диметиламино-2-хлорпропанон (или 1-хлоро-2-диметиламино-пропанон, который тоже может быть использован в синтезе) цыклизуеться в соль азиридина (1,1,2-триметилазиридин хлорид) при заданных услових реакции:
Исходя из того с какой стороны дифенилацетонитрил анион атакует и разрывает кольцо азиридиновой соли, формируються разные изомеры (нитрилы). Если присоединение происходит с левой стороны, формируеться изомер метадона, и образуеться изомер изометадона если с правой.
Соотношения замещений правой и левой стороны азиридиновой соли всегда 50:50 в большинстве описуемых синтезах, проводимых напрямую при использовании дешового амида натрия (Натрий + Аммиак, Литий + Аммиак…), но некоторые источники говорят, что используя гидрооксид натрия изменяется соотношение образующихся изомеров (а именно 6:4, используя реакцию таянья реагентов с едким натром без растворителя), а также в некотрых других источниках (3:2 коэффициентом соотношения, с использованием неполярных апротонных растворителей, таких, как ДиМетилФормамид(DMF) или ДиМетилСульфоОксид(DMSO) в качестве растворителя). Эти методы, описанные в данном документе.
Существуют и другие методы синтезов, которые позволяют получить чистый требуемый изомер метадона, но они несравненно дороже в сравнении с данным методом, поэтому от них стоит отказаться и смериться с присутствием 1/3 другого изомера в получаемом продукте.
Прекурсоры
Прекурсоры необходимые для синтеза легко купить или синтезировать самому. Базовыми исходными компонентами являются дифенилацетонитрил и 1-диметиламино-2-хлорпропанон. Дифенилацетонитрил можно купить, а можно и синтезировать из бензола и бензилцианида как будет описано ниже.
1-диметиламино-2-хлорпропанон может быть куплен всего в нескольких наибольших компаниях по производству химических реактивов, поэтому имеет смысл сделать его из 1-диметиламино-2-пропанола. Как? Тоже будет описано ниже. И даже если последний прекурсор вам тоже не доступен, он может быть легко синтезирован через метелирование Ешвайлера-Кларка из базового построения блока 1-амино-2-пропанола, используя формальдегид и муравьиную кислоту. 1-диметиламино-2-пропанол также может быть получен через алкилирование диметиламина и оксидом пропилена.
Ну и наконец-то, Этилбромид Натрия это реагент Григнарда, использующийся в последнем синтезе, получается из Этил бромида и стружки натрия. И так, как видим, это довольно таки доступный синтез как для опиата, даже учитывая, что он требует нескольких прекурсоров и проводиться в несколько стадий.
2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил
Единственным препятствием в приготовлении нитрила может быть лишь отделение нужного изомера. Информация в литературе указанной ниже, говорит о том, что нужный более тугоплавкий изомер (нитрил) намного менее растворим в гексане, петролейном эфире и диэтиловом эфире, чем изомер с меньшей температурой плавления. Поэтому, когда проводится перекристаллизация нитрила из растворителя (желательно гексан или петролейный эфир), первым кристализуеться изомер с более высокой температурой плавления. Важно, чтобы кристаллизующаяся смесь была вовремя извлечена из растворителя, путем доавления кислоты, после чего следует сушка. Чейни(книга) приготовляет 700 миллилитров диэтилового эфира и смеси нитрилов изготовленных из 278 грамм дифенилацетонитрила, и только из изомера имеющего более высокую температуру плавления, в то время как изомер с низшей температурой плавления оставлен в виде масла и был отделен через соль гидрохлорида (температура плавления 222-225 С). Шульц(книга) растворил 19,3 грамма нитрилов в 35 миллилитрах гексана, и охладил смесь в бане со льдом, и отфильтровал изомер с большей температурой плавления в виде кристаллизовавшихся игл (температура плавления 90-91 С), после чего испарил растворитель, получив изомер с низшей температурой плавления в виде масла. В книге Шульца также говориться, что изомер с более высокой температурой плавления вообще не растворяется в гексане.
Метод 1
К суспензии 1,36 граммам (0,034 моля) мелкорастертого гидрооксида натрия и 10 мл высушенного Метилформамида добавляют смесь из 6 грамм (0,031 моля) дифениласетонитрила в 8 мл диметилформамида при комнатной температуре. После перемешивания образовавшейся смеси и 15ти минутного перемешивания добавляют 4,1 грамма (0,034 моля) 1-диметиламино-хлорпропанона. Реакционную смесь нагревают до 50 градусов С на протяжении 1,5 часов и постепенно охлаждают. Объем охлажденной смеси удваивают добавляя воды, а смесь образовавшуюся в ходе вишеописаной реакции из 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила и 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламино-бутиронитрила экстрагируется двумя порциями бензола по 350 мл. Экстракты объединяют, промывают соленой водой, после чего высушивают. После удаления растворителя было получено 7,83 грамма сырого продукта который был исследован методом газофазной хроматографии и показал наличие 58,4% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 29,3% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламино-бутиронитрила, и 10,8% исходного продукта – дифенилацетонитрила. Соотношение изомеров составило 66,5/33,5. Перекристаллизация из сырого продукта позволила получить чистый 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил.
Описанная выше реакция также проводилась с ДиметилСульфоОксидом(DMSO) вместо Диметилформамида в качестве растворителя. Анализ конечного продукта показал наличие 60,6% искомого валеронитрил изомера, 31,2% нежелательного изомера метил-бутиронтирила, и 3,4% непрореагировавшего дифенилацетонитрила (соотношение изомеров 66:34).
Метод 2
К смеси 19,3 грамма (0,1 моль) дифенилацетонитрила в 60 мл ДиметилФормамида при перемешивании было добавлено 8 грамм (0,2 моля) мелкорастертого едкого натра в 40 мл диметилформамида в азоте. Темнокрасный цвет анион нитрила проявился сразу. Смесь нагрели до 75 градусов С (+,- 5 градусов) и 14,85 грамм (0,12 моль) 1-диметиламино-2-хлорпропана прибавлялось в таком темпе, что бы температура смеси не превышала 75-80 градусов С, и принудительно охлаждалась если нужно было. Реакция проводилась в среде азота 1 час при температуре 75 градусов С, затем охлаждена и разбавлена 250 мл воды. Экстракция проводилась 400мя мл бензола в 3 порции. Экстракты были объединены, а затем промыты соленой водой и высушены сульфатом натрия. Бензол был отогнан под вакуумом. В результате получено 26,7 грамм смеси изомеров нитрилов. Газофазная Хроматография показала наличие 64,8% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламино-бутиронитрила, и 0,35% непрореагировавшего дифенилацетонитрила. Реакция прошла на 99.6%. Соотношение изомеров 65,6:34,4 в пользу желаемого. Сырой продукт перекристализовывался из гексана, получено 12,6 грамм (45% от теории в пересчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила с температурой плавления 90-91 градусов С. С чистотой 99%.
Метод 3
60 грамм (1,5 молей) гранулированного едкого натра, 77,2 грамма (0,4 моля) дифенилацетонитрила и 79 грамм (0,5 моля) 1-диметиламино-2-хлорпропанона гидрохлорида было смешано в Колбе Эрленмейера и нагревалось на протяжении 6-7 часов водяной бане при температуре в 100 градусов С. Охлаждены и экстрагированы эфиром, и разбавлены неконцентрированной(5%) соляной кислотой. Смесь защелочили едким натром и опять экстрагировали эфиром. Далее смесь была осушена безводным карбонатом калия. В результате вакуумной отгонки было получено 89 грамм продукта, с температурой кипения 173-174 градуса С при 1 мм ртутного столбика, который был перекристализирован из петролейного эфира. В результате получено 49 грамм (45,7%) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила с температурой плавления 89-90 градусов Цельсия.
Ведение.
Метадон (6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон, амидон) это синтетический опиоид впервые синтезированный во время второй мировой войны.
Чистый л-метадон(левовращающий радикал) в 1,5-2,4 раза активнее чем рацемат (смесь изомеров), но эта разница считается несущественной и обычно изомеры не разделяются. Чрезвычайно легко проводить разделение солей д-(+)-Винной кислоты в смеси ацетона и воды, получая на выходе довольно чистый продукт.
Первая реакция в синтезе метадона это алкилирование дифенилацетонитрила с 1-диметиламино-2-хлорпропаном, результатом чего есть смесь двух нитрильных изомеров, один с высокой температурой плавления (91-92 С, обычно называют изомером (нитрилом) метадона, 2,2-дифенил-4-дифениламиновалеронитрил), и вторым изомером имеющим меньшую температуру плавления (69-70 С, изометадон нитрил, 2,2-дифенил-3-метил-4-дифениламинобутиронитрил). Изомер в более высокой температурой плавления, при реакции с этилбромидом и магнием, и последующим гидролизом дает метадон, в то время как изомер с меньшей температурой плавления регирует с этилбромидом и магнием давая стабильный кетимин (3-имино-4,4-дифенил-5-метил-6-дифениламиногексан), который очень трудно гидролизовать в изометадон (который тоже довольно таки активный опиоид и подконтрольный продукт), но обладает меньшей активностью чем сам метадон.
Причина формирования двух изомеров (нитрилов) в том, что в реакции 1-диметиламино-2-хлорпропанон (или 1-хлоро-2-диметиламино-пропанон, который тоже может быть использован в синтезе) цыклизуеться в соль азиридина (1,1,2-триметилазиридин хлорид) при заданных услових реакции:
Исходя из того с какой стороны дифенилацетонитрил анион атакует и разрывает кольцо азиридиновой соли, формируються разные изомеры (нитрилы). Если присоединение происходит с левой стороны, формируеться изомер метадона, и образуеться изомер изометадона если с правой.
Соотношения замещений правой и левой стороны азиридиновой соли всегда 50:50 в большинстве описуемых синтезах, проводимых напрямую при использовании дешового амида натрия (Натрий + Аммиак, Литий + Аммиак…), но некоторые источники говорят, что используя гидрооксид натрия изменяется соотношение образующихся изомеров (а именно 6:4, используя реакцию таянья реагентов с едким натром без растворителя), а также в некотрых других источниках (3:2 коэффициентом соотношения, с использованием неполярных апротонных растворителей, таких, как ДиМетилФормамид(DMF) или ДиМетилСульфоОксид(DMSO) в качестве растворителя). Эти методы, описанные в данном документе.
Существуют и другие методы синтезов, которые позволяют получить чистый требуемый изомер метадона, но они несравненно дороже в сравнении с данным методом, поэтому от них стоит отказаться и смериться с присутствием 1/3 другого изомера в получаемом продукте.
Прекурсоры
Прекурсоры необходимые для синтеза легко купить или синтезировать самому. Базовыми исходными компонентами являются дифенилацетонитрил и 1-диметиламино-2-хлорпропанон. Дифенилацетонитрил можно купить, а можно и синтезировать из бензола и бензилцианида как будет описано ниже.
1-диметиламино-2-хлорпропанон может быть куплен всего в нескольких наибольших компаниях по производству химических реактивов, поэтому имеет смысл сделать его из 1-диметиламино-2-пропанола. Как? Тоже будет описано ниже. И даже если последний прекурсор вам тоже не доступен, он может быть легко синтезирован через метелирование Ешвайлера-Кларка из базового построения блока 1-амино-2-пропанола, используя формальдегид и муравьиную кислоту. 1-диметиламино-2-пропанол также может быть получен через алкилирование диметиламина и оксидом пропилена.
Ну и наконец-то, Этилбромид Натрия это реагент Григнарда, использующийся в последнем синтезе, получается из Этил бромида и стружки натрия. И так, как видим, это довольно таки доступный синтез как для опиата, даже учитывая, что он требует нескольких прекурсоров и проводиться в несколько стадий.
2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил
Единственным препятствием в приготовлении нитрила может быть лишь отделение нужного изомера. Информация в литературе указанной ниже, говорит о том, что нужный более тугоплавкий изомер (нитрил) намного менее растворим в гексане, петролейном эфире и диэтиловом эфире, чем изомер с меньшей температурой плавления. Поэтому, когда проводится перекристаллизация нитрила из растворителя (желательно гексан или петролейный эфир), первым кристализуеться изомер с более высокой температурой плавления. Важно, чтобы кристаллизующаяся смесь была вовремя извлечена из растворителя, путем доавления кислоты, после чего следует сушка. Чейни(книга) приготовляет 700 миллилитров диэтилового эфира и смеси нитрилов изготовленных из 278 грамм дифенилацетонитрила, и только из изомера имеющего более высокую температуру плавления, в то время как изомер с низшей температурой плавления оставлен в виде масла и был отделен через соль гидрохлорида (температура плавления 222-225 С). Шульц(книга) растворил 19,3 грамма нитрилов в 35 миллилитрах гексана, и охладил смесь в бане со льдом, и отфильтровал изомер с большей температурой плавления в виде кристаллизовавшихся игл (температура плавления 90-91 С), после чего испарил растворитель, получив изомер с низшей температурой плавления в виде масла. В книге Шульца также говориться, что изомер с более высокой температурой плавления вообще не растворяется в гексане.
Метод 1
К суспензии 1,36 граммам (0,034 моля) мелкорастертого гидрооксида натрия и 10 мл высушенного Метилформамида добавляют смесь из 6 грамм (0,031 моля) дифениласетонитрила в 8 мл диметилформамида при комнатной температуре. После перемешивания образовавшейся смеси и 15ти минутного перемешивания добавляют 4,1 грамма (0,034 моля) 1-диметиламино-хлорпропанона. Реакционную смесь нагревают до 50 градусов С на протяжении 1,5 часов и постепенно охлаждают. Объем охлажденной смеси удваивают добавляя воды, а смесь образовавшуюся в ходе вишеописаной реакции из 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила и 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламино-бутиронитрила экстрагируется двумя порциями бензола по 350 мл. Экстракты объединяют, промывают соленой водой, после чего высушивают. После удаления растворителя было получено 7,83 грамма сырого продукта который был исследован методом газофазной хроматографии и показал наличие 58,4% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 29,3% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламино-бутиронитрила, и 10,8% исходного продукта – дифенилацетонитрила. Соотношение изомеров составило 66,5/33,5. Перекристаллизация из сырого продукта позволила получить чистый 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил.
Описанная выше реакция также проводилась с ДиметилСульфоОксидом(DMSO) вместо Диметилформамида в качестве растворителя. Анализ конечного продукта показал наличие 60,6% искомого валеронитрил изомера, 31,2% нежелательного изомера метил-бутиронтирила, и 3,4% непрореагировавшего дифенилацетонитрила (соотношение изомеров 66:34).
Метод 2
К смеси 19,3 грамма (0,1 моль) дифенилацетонитрила в 60 мл ДиметилФормамида при перемешивании было добавлено 8 грамм (0,2 моля) мелкорастертого едкого натра в 40 мл диметилформамида в азоте. Темнокрасный цвет анион нитрила проявился сразу. Смесь нагрели до 75 градусов С (+,- 5 градусов) и 14,85 грамм (0,12 моль) 1-диметиламино-2-хлорпропана прибавлялось в таком темпе, что бы температура смеси не превышала 75-80 градусов С, и принудительно охлаждалась если нужно было. Реакция проводилась в среде азота 1 час при температуре 75 градусов С, затем охлаждена и разбавлена 250 мл воды. Экстракция проводилась 400мя мл бензола в 3 порции. Экстракты были объединены, а затем промыты соленой водой и высушены сульфатом натрия. Бензол был отогнан под вакуумом. В результате получено 26,7 грамм смеси изомеров нитрилов. Газофазная Хроматография показала наличие 64,8% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламино-бутиронитрила, и 0,35% непрореагировавшего дифенилацетонитрила. Реакция прошла на 99.6%. Соотношение изомеров 65,6:34,4 в пользу желаемого. Сырой продукт перекристализовывался из гексана, получено 12,6 грамм (45% от теории в пересчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила с температурой плавления 90-91 градусов С. С чистотой 99%.
Метод 3
60 грамм (1,5 молей) гранулированного едкого натра, 77,2 грамма (0,4 моля) дифенилацетонитрила и 79 грамм (0,5 моля) 1-диметиламино-2-хлорпропанона гидрохлорида было смешано в Колбе Эрленмейера и нагревалось на протяжении 6-7 часов водяной бане при температуре в 100 градусов С. Охлаждены и экстрагированы эфиром, и разбавлены неконцентрированной(5%) соляной кислотой. Смесь защелочили едким натром и опять экстрагировали эфиром. Далее смесь была осушена безводным карбонатом калия. В результате вакуумной отгонки было получено 89 грамм продукта, с температурой кипения 173-174 градуса С при 1 мм ртутного столбика, который был перекристализирован из петролейного эфира. В результате получено 49 грамм (45,7%) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила с температурой плавления 89-90 градусов Цельсия.
это по меньшей глупо, так как если подумать и подсчитать сколько стоит метадон.. то мы придём к выводу.. 3500 - 6000 рублей за 1г... в месяц тем кто на системе.. думаю грамм 10 нужно точно 
