Синтез Кетамина.

B

Bullett

Ketamine - синтезируется сложнее, чем аналоги PCP. Хотя это - к настоящему времени повсеместно используемое лекарство и на черном рынке тоже популярно. Этот способ имеет выход ~60%, с оценкой трудности 2-3 из 10 и оценки риска 1-2 из 10. Но есть одна проблема с производством безводного метиламина в домашних условиях. Использование propylamine, а не methylamine должно упростить эту реакцию, так как точка кипения у него - выше комнатной температуры в отличие от метиламина, который становится газом при комнатной температуре.


Синтез начинается реакцией циклопентила Гриньяра c o-chlorobenzonitrile, чтобы получить o-chlorophenyl-cyclopentyl ketone, сопровождаемый альфа-броминацией кетона, и затем реакция с methylamine, чтобы получить альфа-гидроксиимин (1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorophenyl)-ketone-N-methylimine). При нагревании imine переходит в Ketamine через альфа-гидроксиимин реарганизация. Конечный продукт - ~60%.


Tiletamine в промышленности синтезируется аналогичным образом , заменой 2-thiophenyl магния бромида на фенил Гриньяр и этиламин на метиламин. Два других ketamine аналога, которые были обнаружены на черном рынке: состав, в нем отсутствует 2-chloro группа на фенил кольце, и N-этиловом аналоге. Оба этих состава, скорее всего, более сильные и продолжительные по времени действия, чем Кетамин


Шаг 1: (o-chlorophenyl)-cyclopentyl ketone
119.0 g циклопентил бромида и 19.4 g магния реагируют в эфире, чтобы получился циклопентил Гриньяр . Наилучший продукт получится, если эфирный растворитель дистиллируется из Гриньяра в вакууме и заменится углеводородным растворителем, как, например, бензол. Затем к реакционной смеси добавляется 55.2 g o-chlorobenzonitrile и помешивается в течение трех дней. Затем (ракция гидролиза) выливаем то, что у нас получилось в смесь дробленго льда и хлорида аммония (нашатырь), содержащего немного гидроксида аммония. Далее экстракция смеси с органическим растворителем дает o-chlorophenylcyclopentylketone, bp 96-97 C (0.3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).


Шаг 2: alpha-bromo (o-chlorophenyl)-cyclopentyl ketone

В 21.0 g (o-chlorophenyl)-cyclopentyl ketone, добавили 10.0 g брома в 80 ml CCl4 - карбон тетрахлорида (есть в каждом магазине Х.р) по каплям при 0°C. В конце концов Br2 был добавлен, присходит эффект холодец. Это промывается разбавленым водяным раствором бисульфита натрия и выпариваем, чтобы получить 1-bromocyclopentyl-(o-chlorophenyl)-ketone, bp 111-114 C (0.1 mm Hg). Продукт - ~66%. Этот bromoketone неустойчив и должен быть использован немедленно. Также при попытке дистииллировать это в 0.1 mm Hg ведет к некоторому разложению, так что его нужно использовать без дальнейшей очистки.

Bromination может также быть выполнена с N-bromosuccinimide выход продукта будет выше (~77 %).


Шаг 3: 1-hydroxycyclopentyl-(o-chlorophenyl)-ketone-N-methylimine

29.0g 1-bromocyclopentyl-(o-chlorophenyl)-ketone растворяется в 50 ml жидкого метиламина. Бензол может также быть использован как растворитель. Через час, избыточный метиламин выпариваем, хотя, увеличивая время реакции в 4-5 дней можно увеличить выход. Остаток - затем растворяем в пентане и отфильтровываем. Растворитель испаряем, и у нас получается 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorophenyl)-ketone N-methylimine, mp 62 C (продукт ~84%).


Шаг 4: 2-Methylamino-2-(o-chlorophenyl)-cyclohexanone (Ketamine)

Конечный шаг является термической перегруппировкой и дает количественный продукт после 180°C в течении 30 min. Альтернатива для использования decalin как растворитель в этом шаге можно использовать высокое давление.


2.0 g N-methylimine растворяется в 15 ml decalin и нагреваем с обратным холодильником 2.5 часа. После испарения растворителя под низким давлением, остаток экстрагируем с разбавленой соляной кислотой, в раствор добавляем древесного угля, и получившеся кислое соединение стало нейтральным. Отделенный продукт от угля и есть 2-methylamino-2-(o-chlorophenyl)-cyclohexanone (Ketamine)


Как и PCP, основание, слишком едко для курения, и его желательно преобразовывть в соль HCl для того, чтобы употреблять этим способом и другими.
 

Владыка Мефодий

Активный Юзер
Регистрация
6 Июн 2018
Сообщения
477
Что роднит опиод-стимулятор лефетамин и мощный диссоциатив дифенидин? А роднит их то, что прекурсор у них один и тот же. Только амины берутся разные.
И за один шаг получается нужное вещество!!!!!! Легче легкого!!! Амины можно брать следующие: этиламин, изобутиламин, пирролидин, пиперидин.
 

Владыка Мефодий

Активный Юзер
Регистрация
6 Июн 2018
Сообщения
477
В этой серии вы узнаете, о каком прекурсоре идет речь и откуда его взять...

Речь идет о бензил-фенил-кетоне (он же 2-фенилацетофенон). Если вы наберете в яндексе "2-фенилацетофенон купить", то вы получите в ответ информацию о несколько ином веществе: 2,2-диметокси-2-фенилацетофеноне. Это вещество используется в промышленности как фотоинициатор радикальной полимеризации. Это ацетальное производное нужного нам вещества.

Можно ли из 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона получить 2-фенилацетофенон? Ответ утвердительный. Кислотный гидролиз (погреть, например, в соляной кислоте) 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона дает 2-фенилацетофенон.

Но 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон относительно не дешев. Есть ли более дешевый источник 2-фенилацетофенона. Ответ также утвердительный. Этим источником является бензоин (стоит копейки).
Как из бензоина получить 2-фенилацетофенон? Легко. Бензоин легко и быстро восстанавливается HI до 2-фенилацетофенона. Достаточно всего 1 час погреть (80 градусов) бензоин с HI. Конечно лучше и экономней использовать привычную в наркоманском ремесле смесь HI/P.

Теперь у нас есть главный прекурсор - 2-фенилацетофенон. От заветной цели нас отделяет всего один шаг.
 

ivannn

Новичок
Регистрация
27 Фев 2019
Сообщения
4
Что роднит опиод-стимулятор лефетамин и мощный диссоциатив дифенидин? А роднит их то, что прекурсор у них один и тот же. Только амины берутся разные.
И за один шаг получается нужное вещество!!!!!! Легче легкого!!! Амины можно брать следующие: этиламин, изобутиламин, пирролидин, пиперидин.
Красиво пишешь Владыка ?, спасибо, я даже зарегался. Вопрос меняются ли свойства дифенидина, если вместо пиперидина использовать пирролидин? Второй вопрос, меняются ли свойства лефетамина, если при реакции использовать метиламин вместо этиламина? Водный же раствор по идее можно? Интересны условия реакций в двух словах, но подозреваю, что все стандартно. Дальше кощей и кристалл?
 

ivannn

Новичок
Регистрация
27 Фев 2019
Сообщения
4
Ошибся, вместо диметиламина метиламин?
 

Владыка Мефодий

Активный Юзер
Регистрация
6 Июн 2018
Сообщения
477
Ошибся, вместо диметиламина метиламин?
Да... Если речь о лефетамине, то брать надо диметиламин конечно... Я почему-то для лефетамина подходящий амин не указал...
 

ivannn

Новичок
Регистрация
27 Фев 2019
Сообщения
4
Да... Если речь о лефетамине, то брать надо диметиламин конечно... Я почему-то для лефетамина подходящий амин не указал...
Интересны условия реакций 1) я так понимаю в случае лефетамина получается восстановительное диметиламинирование... соответственно его можно провести боргидридным методом? Вода в реакции критична? Восстановление через имин получается происходит?
2) По дифенидину аналогично?
Спасибо
 

Владыка Мефодий

Активный Юзер
Регистрация
6 Июн 2018
Сообщения
477
Тут делается в 2 стадии (без промежуточного выделения енамина):
  1. получаем енамин (в безводных условиях)
  2. восстанавливаем енамин (напр., боргидридами)
 

ivannn

Новичок
Регистрация
27 Фев 2019
Сообщения
4
Понял, благодарю. Вообще по лефетамину очень мало информации. Из крупиц инфы на форумах складывается впечатление, что вещество недостаточно сильные свойства проявляет при умеренных дозировках, при повышенных же обладает нейротоксичностью. Проводили биотесты? С точки зрения вас как профи интересуюсь.... достойно синтеза?)
 

Владыка Мефодий

Активный Юзер
Регистрация
6 Июн 2018
Сообщения
477
Самый универсальный и быстрый метод получения енаминов - это метод с TiCl4.

Для высококипящих аминов типа пиперидина и пирролидина подходит метод с азеотропной отгонкой воды (с добавлением каталитического количества толуолсульфоновой кислоты).

Для низкокипящих аминов можно греть реакционную массу в герметичном сосуде с молекулярными ситами 3A или 4A. Подходят отечетвенные синтетические цеолиты типа NaА-БС и KА-ГНС. Вообще, метод с молекулярными ситами тоже достаточно универсальный метод. Сита перед использованием надо активировать!

Енамин выделять и очищать не надо. Прям в реакционную массу можно прилить спиртовой раствор NaBH4.
 
Сверху Снизу