Тапентадол (Палексия)

[mojo]

А за тапентадол (палексия) никто не слышал? Случаем на гидре увидел, там по описанию -аналог трамадола, но с ментшими побочками и доза 50 мг (максимальная суточная доща - 500 мг) эквивалентна дозе 100 мг трамадола. Тоже опиоидный анальгетик, вроде введен в практику в 2018... В инете мало инфы. Эффективнее ли он трамадола в отношении обезболивания? Хотя, учитывая инфу, что он вдвое сильнее трамадола (по анальгетическому эффекту при эквивалентной дозировке), а максимально допустимая доза даже больше, 500-600 мг суточная. Еще есть инфа, что он действует в исходном состоянии, т.е не распадается на эффективные метаболиты (отчего трамадол не действует на ~10% людей в силу специфичного обмена веществ, не разлагается на метаболиты или разлагается на не те). И плюс слегка печальная инфа, что эффект от него длится меньше, ~4 часа. На гидре по отзывам -эффект "мягче" трамадольного и также не прет тех, кто после медовой или гречневой диеты. Пока вроде не включен в список наркотических (как и трамадол) препаратов в РФ....

 

[хАй fAi]

интересно по какой цене это лекарство,и стоит ли денег по каким оно отпускается???

 

[mojo]

Цена такая же, как у трамадола в даркнете, учитывая, что вдвое меньше эффективная дозировка. Вроде ~1800 один лист (10 таб. по 100 мг)

 

[DELY]

он слабее трама и лишь отдаленно его напоминает.мое имхо не стоит тех денег что просят.

 

[mojo]

Слабее трама? Нифигасе.... Просто вроде он даже введен в анальгетической практике как препарат III ступени обезболивания (сильные боли) в дозе от 200 мг, если трамадол неэффективен в дозе 400 мг (купирование боли меньше 4 часов). Сам трамадол на II ступени остается, хотя на практике (по комментариям на форуме) трама можно и больше 500-600 мг съесть с диазепамом если, но это не практикуется в медицинской практике )) Мутный пока препарат, почти нет о нем сведений по форумам (там трамадол у руля). Да и че ждать, какая толком инфа, если его в РФ ввели в клиническую практику ~год назад, даже в вики нет стать о нем на русском....

Еще нарыл, что тормозит обратный захват норадреналина, а трамадол и норадреналина и серотонина, и тоже основное сродство у него, как и у трама, к мю-рецепторам. Здесь по поиску видел, что кто-то писал, что тапентадол эйфоричнее и залипательнее трама))

 

[mojo]

Заморочился тут, с Гидры отзывы копировал. Мдя, немного и слабенько. Канеш, отзывы типа "нашел-забрал" не в счет...

[...Сам препарат очень социальный. Пациенту весом под 100 кг лучше все-таки 3 таблетки закидывать. По ощущениям как трамадол, но как то легче, приятней...]

[...Эффекта пока не заметил спустя 40 мин после 2-х таблов. Но мне и сложно после мёдо-гречневой системы его ощущать. Ничего не болит - уже счастье.]

[...Пару гаек проглотил и через полчаса поплыл. Мажет плавно аккуратно,кайф в полне, в полне приятный!!!]

[...Вкинули по колесу час назад, уже ощущается приятный эффект. В общем, пока не могу сказать, лучше он, чем трамадол, или нет.]

 

[adolfinii]

Да эту шляпу в основном берут те кто не торчит толком от сюда и отзывы такие.

 

[хАй fAi]

Да эту шляпу в основном берут те кто не торчит толком от сюда и отзывы такие.

Из выше изложенного следует вывод,что этот препарат в ряд ли нам поможет ! Если конечно не понесколько листов за рас кушать!?

 

[DELY]

кому то и катадолон был ахуеннейшим препаратом,дерзайте.

 

[mojo]

Государство гнилое как будто эксперименты проводит над людьми по схеме "подсадить-запретить". Типа медицинские эксперименты, нахаляву на хомячках проверить новое лекарство. Катадолон сказали не имеет побочек в виде эйфории и т.д, тока хомячки на форумах пишут, что прет он нормально, они сразу запретили. Коаксил гангрены вызывал из-за оксида титана или чего там еще, какой-то нерастворимой хуйни, наполнителя. Знали, но никуя не делали -долго не запрещали и эту куйню титановую из состава не убрали. Про кодеин они типа вообще не знали, что кодеин -опиоид со всеми вытекающими -медицинские исследования продолжались несколько лет, а че, удобно, исследования на группах денег стояи, а тут хомячки еще и платят за свое участие. Че там еще в истории -декстрометорфан, трамадол....тапентадол (хз, зачем он нужен вообще по сути, к тому же малоэффективный -всего 4 часа действует, а у них считается, что есди преп не устраняет боль больше 4-6 часов, то он считается неэффективным, к тому же видел где-то, что этот тапентадол может вдруг резко перестать переть в течении этих 4 часов, а потом опять начать. Про трамал ж тоже писали, что может вдруг перестать обезболивать, причем с усилением боли сильнее изначальной, потом опять начать действовать).

Кстати про трамадол слышал, что при обезболивании он может перестать действовать вообще в этот раз из-за резкого испуга "пациента", читал где-то на форуме по послеоперационному обезболиванию, типа что-то резко отвлекло -все, можешь идти в коридор квадратики на линолеуме считать, чтобы отвлекать внимание от болей.
Тапентадол возможно также, да еще и 4 часа всего в среднем держит. Зачем нужен этот преп, может как-раз для подсадки, ну типа не героин же, а так, таблетки медицинские, да и для начинающих норм пойдет))) может у них там план надо выполнить -регуляция смертности населения

 

[mojo]

Принципиальным отличием тапентадола от сильных опиоидов (морфина), а также трамадола является относительно меньшая частота развития желудочно-кишечных осложнений, эффектов со стороны ЦНС, а также физической зависимости и толерантности, что продемонстрировано как в эксперименте на животных, в клинических исследованиях, а также в рамках зарубежного постмаркетингового применения препаратов на его основе (Guay D.R., 2009) (Vadivelu N., 2013). Подобно трамадолу тапентадол является анальгетиком смешанного действия и сочетает в себе способность к стимуляции опиоидных рецепторов типа μ, а также ингибированию обратного нейронального захвата норадреналина. В отношении опиоидных рецепторов, в некоторых публикация тапентадол называют «микроопиоидным» анальгетиком, поскольку эффективность его связывания с рецептором типа μ в разы меньше в сравнении с морфином (связывание с морфином на 88%). Однако в отличие от родоначальника класса, то есть трамадола, тапентадол не влияет на захват серотонина. Оба механизма лежат в основе анальгетического действия тапентадола и оказывают взаимно синергическое действие. Собственно, по этой причине тапентадол можно отнести к качественно новому подклассу анальгетиков смешанного действия. В целом, как показывают немногочисленные клинические исследований, проводившиеся за недолгий «век» тапентадола, он обладает более безопасным фармакодинамическим и фармакокинетическим профилем (Tzschentke T.M., 2014) (Tzschentke T.M., 2011) (Tzschentke T.M., 2007) (Taylor R., 2013). В США тапентадол одобрен FDA для терапии пациентов с умеренными и тяжелыми острыми и хроническими болевыми синдромами у взрослых (Guay D.R., 2009) (Vadivelu N., 2013). Тапентадол лишен некоторых эффектов, присущих трамадолу, однако частично «в наследство» от последнего все же сохранил некоторую способность к накоплению центрального медиатора серотонина, а также выступать в роли частичного антагониста холинергических и некоторых подтипов серотонинергических (5-НТ3) рецепторов, что, все-таки, сохраняет вероятность антихолинергических нежелательных явлений (констипация, сухость во рту), а также риск развития психической и/или физической зависимости. Существуют некоторые данные, указывающие на потенциальную способность тапентадола вступать с рядом ЛС в фармакодинамические взаимодействия, приводя к повышению риска серотонинового синдрома (Guay D.R., 2009).
Источник: https://spinet.ru/book/farmakoterapiya/tapentadol.php Spinet.ru ©

 

[Митяй]

Гавно кароч этот тапенданол..

 

[mojo]

Да получается, трамадола он не лучше, хотя говорят, что типа эйфоричнее и залипательнее. Но трамадол еще и обратный захват серотонина тормозит, то бишь получается вроде лучше АД-составляющую имеет, что тоже влияет на анальгезию. Как там...."морфин не столько устраняет боль, сколько меняет отношение к ней" или типа того, не помню. Или какую тут функцию серотонин имеет, неужели из-за него стимит от него? Крч, пока нифига не ясно. Здесь, что странно, ни слова о том, что из этих препаратов сильнее, здесь они наравне вроде как, тока тапентадол побочек меньше имеет. Пока неизведанный преп, инфы в инете о нем мало, на форумах по обезболиванию о нем почти ни слова. Пока так трамадол эффективнее, хотя бы из-за того, что держит в среднем на 2 часа дольше...и инфы о нем, кроме СМИ-писанины, больше намного, ИМХО

Какой-то кастрированный трамадол получается, но с меньшими побочками зато..

 

[Anton158]

Нормальная тема, но на гидре он вроде стоит дороже трама. В аптеках (нормальных, в торчковых его нету) он тоже дороже 850р за 20 колес по 50мг против трамыча 250р за 20 колес сотых.
Вставляет лучше трама если ты конечно не какой-нибудь даун который жрет его сразу пачками днями напролет. 100 мг эквивалентно 200 мг трама. Прёт мягче, приятнее, нету ебаных эффектов как с бодуна у трамыча.
Кароче самое нормальное сравнение: трамыч это как жёсткий секс с телкой (БДСМ, удары), а тапыч это занятие любовью, 69 поза и все дела

 

[den443]

Мне барыга предлагал его наряду с оксикодоном, мб написать попросиить

 

[adolfinii]

Мне барыга предлагал его наряду с оксикодоном, мб написать попросиить

Не ведись , шляпа.

 

[слоник]

Мне барыга предлагал его наряду с оксикодоном, мб написать попросиить

Что ,токсичней трам или эта хрень тепентадол ,окончание у них схожее ,не ужели ,метилированая хрень?

 

[слоник]

) Реферат / Формула:

Спойлер: какой-то бутор

Настоящее изобретение относится к мягкой фармацевтической композиции на водной основе, содержащей тапентадол или его физиологически приемлемую соль, к лекарственной форме, содержащей указанную фармацевтическую композицию, и к применению тапентадола для изготовления указанной фармацевтической композиции для лечения боли, а также к способу лечения боли. Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтических лекарственных форм тапентадола, которые имеют преимущества над фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники.

Евразийское (21) 201300988 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K31/137 (2006.01)
2014.06.30 A61K 9/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки
2012.03.02
(54) МЯГКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ВОДНОЙ ОСНОВЕ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАПЕНТАДОЛ
(31) 61/449,329; 11 003 603.5
(32) 2011.03.04; 2011.05.03
(33) US; EP
(86) PCT/EP2012/000906
(87) WO 2012/119729 2012.09.13
(71) Заявитель: ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Райнхольд Ульрих, Шиллер Марк, Вульстен Эва (DE), Ингхельбрехт Сабине Карине Катрин, Эмбрехтс Роже Каролус Аугуста (BE), Файль
Ульрих (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к мягкой фармацевтической композиции на водной основе, содержащей тапентадол или его физиологически приемлемую соль, к лекарственной форме, содержащей указанную фармацевтическую композицию, и к применению тапентадола для изготовления указанной фармацевтической композиции для лечения боли, а также к способу лечения боли. Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтических лекарственных форм тапентадола, которые имеют преимущества над фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники.
118251
15 Заявка № 201300988
Заявитель Грюненталь ГмбХ, DE
МЯГКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ВОДНОЙ ОСНОВЕ,
СОДЕРЖАЩАЯ ТАПЕНТАДОЛ
Изобретение относится к мягкой фармацевтической композиции на водной основе, содержащей тапентадол или его физиологически приемлемую соль.
Тапентадол представляет собой анальгетик центрального действия с двойным 25 механизмом действия в качестве агониста ц-опиоидного рецептора и в качестве ингибитора обратного захвата норэпинефрина (см. Т.М. Tzschentke и др., Drugs of the future, 2006, 12, 1053-1061). Твердые пероральные лекарственные формы тапентадола являются известными из предшествующего уровня техники, например, из WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, 30 WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/092601, WO 2009/067703, а также US2010-272815. WO 2008/110323, которые раскрывают композицию для парентерального введения, состоящую из 20 г (1Рч,2Рх)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол гидрохлорида в 1 л воды для инъекционных целей, которая была изотонирована посредством добавления NaCI.
Однако, твердые пероральные лекарственные формы, содержащие тапентадол, не являются удовлетворительными во всех отношениях и существует потребность в фармацевтических лекарственных формах, которые 5 имеют преимущества в сравнении с известными твердыми пероральными лекарственными формами.
Например, боль может быть вызвана местным воздействием, что не требует системного лечения. В этом случае, системных побочных эффектов можно
ю избежать, если тапентадол применяют местно и/или локально. Традиционно, лекарственное средство может быть применено непосредственно к источнику боли в высокой дозе, таким образом, сохраняя нагрузку на весь организм на минимуме. Вследствие этого, существует потребность в фармацевтических лекарственных формах, содержащих тапентадол, для местного и/или
15 локального применения.
Устойчивость действующего вещества в конечном продукте представляет собой главную задачу для составителя рецептур лекарственных средств. Как правило, вещества лекарственных средств являются менее устойчивыми в
20 водной среде, чем твердые лекарственные формы, а также является важным надлежащим образом стабилизировать и сохранить жидкие лекарственные формы на водной основе, такие как растворы, суспензии, а также эмульсии. В указанных продуктах могут возникать кислотно-основные реакции, кислотный или основный катализ, окисление, а также восстановление. Указанные реакции
25 могут происходить по причине взаимодействий между действующим веществом и ингредиентами, взаимодействий между ингредиентами или взаимодействий между ёмкостью и продуктом. Для чувствительных к рН соединений, любое из указанных взаимодействий может изменить значение рН и может стать причиной выпадения в осадок.
Окислительные нестабильные действующие вещества или витамины, эфирные масла, а также почти все жиры и масла могут быть окислены в результате самоокисления. Такие реакции могут быть вызваны теплом, светом,
пероксидами, или другими нестабильными соединениями или тяжёлыми металлами, такими как медь или железо.
Действие следов металлов может быть минимизировано с помощью применения хелатообразующие агенты, такие как ЭДТК. Противоокислители могут замедлить или задержать окисление с помощью быстрого вступления в реакцию со свободными радикалами, как только они образуются (подавление). Распространенные противоокислители включают пропил, октил и сложные додециловые эфиры галлиевой кислоты, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, монотиоглицерин, калия или натрия метабисульфит, пропионовую кислоту, пропилгаллат, бисульфит натрия, сульфит натрия, а также токоферолы или витамин Е.
В дополнение к стабилизации фармацевтических препаратов от химического и физического разложения, жидкие и мягкие препараты, в особенности препараты для многократного применения, обычно должны быть защищены от микробного загрязнения. В отличие от твердых препаратов, водные растворы, сиропы, эмульсии, а также суспензии часто обеспечивают отличную среду роста для микроорганизмов, таких как плесенный грибы, дрожжи, а также бактерии (например, Pseudomonas Aeruginosa, Е. Coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). Загрязнения указанными микроорганизмами могут возникать во время изготовления или когда из лекарственной формы для многократного применения берут дозу. Рост микроорганизмов возникает тогда, когда в лекарственной форме присутствует достаточное количество воды. Двухфазные системы типа масло-вода являются особенно склонными являться отличным местом размножения микроорганизмов.
Офтальмологические препараты и препараты для инъекционного введения традиционно стерилизуют посредством обработки в автоклаве или посредством фильтрации. Однако многие из них требуют присутствия антимикробного консерванта для того, чтобы поддерживать стерильные
условия на всем протяжении их указанного срока годности, в особенности это касается препаратов для многократного применения.
Когда требуется консервант, его выбор основывают на нескольких факторах, которые необходимо учитывать, в частности, указанный выбор зависит от места применения, будь то внутренне, внешнее или офтальмологическое применение (для получения дополнительной информации можно сослаться на, например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21"e издание, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Многие жидкие и мягкие лекарственные формы, в особенности лекарственные формы для многократного применения и/или лекарственные формы на основе масло-вода, содержат парабены в качестве консервантов, например, метилпарабен (метил-4-гидроксибензоат) и пропилпарабен (пропил-4-гидроксибензоат). Например, в Федеративной Республике Германии полужидкие лекарственные формы, содержащие анальгетики, такие как ибупрофен и парабены, присутствуют на рынке под торговыми марками: Dolgit(r), Ibutop(r) и Elacur(r)
По причине множества вспомогательных веществ и добавок в фармацевтических лекарственных формах, рекомендуют перечислять все ингредиенты на ёмкости для того, чтобы снизить риски, с которыми сталкиваются гиперчувствительные пациенты, когда применяют указанные продукты.
Другие запущенные в серийное производство фармацевтические лекарственные формы содержат сорбиновую кислоту или ее калиевую соль (например, Mobilat(r)) или бензалкония хлорид в качестве консерванта. В последнее время, были отмечены побочные эффекты, возникающие в результате повреждения слизистой, вызванные бензалкония хлоридом и сорбатом калия, (см. C.Y. Но и др., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). Поскольку описаны гиперчувствительные реакции на консерванты при местной офтальмологической терапии, четвертичные аммонии (бензалкония хлорид) в основном связывают с токсическими реакциями раздражающего действия, в то
время как ртутьорганические соединения (тимеросал) и спирты (хлоробутанол) имеют высокую взаимосвязь, соответственно, с аллергическими реакциями (см. J. Hong и др., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Парабены вовлечены во множество случаев чувствительности в результате контакта, 5 связанной с контактом кожи (см. M.G. Soni и др., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) и было отмечено, что они вызывают слабую эстрогенную активность (см. S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 и M.G. Soni и др., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).
Ю По причине указанных нежелательных побочных эффектов известных консервантов, является желательным обеспечить фармацевтические композиции для местного и/или локального применения, которые демонстрируют достаточное срок годности при отсутствии консервантов или по меньшей мере в присутствии сравнительно низких их количеств.
Задачей изобретения является обеспечить фармацевтические лекарственные формы тапентадола, которые имеют преимущества над фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники. Фармацевтические лекарственные формы не должны иметь приведенных выше 20 побочных эффектов, основанных на консервантах, как это традиционно наблюдается в случае фармацевтических лекарственных форм, содержащих консерванты, таких как аллергические реакции и должны быть походящими для местного и/или локального применения тапентадола.
Указанная задача была достигнута с помощью объекта, выраженного в формуле изобретения.
Неожиданно было выявлено, что тапентадол как таковой демонстрирует консервирующие свойства и, таким образом, когда составляют сравнительно зо нестабильные композиции, в частности водные жидкие или мягкие композиции, то от консервантов можно полностью отказаться или по меньшей мере необходимость в их присутствии представляет собой сравнительно низкие количества для того, чтобы достичь указанного срока годности.
Фигура 1 изображает кривые вязкости композиций в соответствии с изобретением 1-1 и I-2, установленной при температуре 25 °С посредством ротационного вискозиметра.
5 Первый аспект изобретения относится к мягкой фармацевтической композиции на водной основе, содержащей тапентадол.
Термин "фармацевтическая композиция" включает любой фармацевтический препарат или лекарственную форму, которая приспособлена для введения ю человеку или животному.
Для целей описания термин "тапентадол" включает свободное основание ((1Рч,2Р)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол), так же как и любую его физиологически приемлемую соль, в особенности гидрохлорид
15 ((1 Рч,2Рх)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол гидрохлорид). Таким образом, пока не будет однозначно указано иное, термин "тапентадол" относится не только к свободному основанию, но также к любой физиологически приемлемой соли. Кроме того, пока однозначно не указано иначе, все количества, состав и концентрации являются эквивалентами,
20 которые относятся к тапентадолу в виде свободного основания.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание тапентадола находится в пределах от 0,01 до 50 масс. %, более предпочтительно в пределах 0,05 - 45 масс. %, еще более предпочтительно 0,1 - 40 масс. %, еще 25 дополнительно более предпочтительно 0,5 - 35 масс. %, наиболее предпочтительно 1,0-30 масс. % и в частности 5,0 - 25 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание тапентадола 30 находится в пределах от 0,0001 до 5,0 масс. %, более предпочтительно в пределах 0,0005 - 4,5 масс. %, еще более предпочтительно 0,001 - 4,0 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 0,005 - 3,5 масс. %, наиболее предпочтительно 0,01 - 3,0 масс. % и в частности в пределах 0,05 - 2,5 масс. %, из расчёта общей массы композиции. В предпочтительном варианте
осуществления, содержание тапентадола находится в пределах от 0,01 до 3,0 масс. %, более предпочтительно в пределах 0,05 - 2,8 масс. %, еще более предпочтительно 0,1 - 2,6 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 0,2 - 2,4 масс. %, наиболее предпочтительно в пределах 0,3 - 2,2 масс. % и в 5 частности в пределах 0,4 - 2,0 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
Предпочтительно, содержание тапентадола равно или ниже 5,0 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
ю В предпочтительном варианте осуществления, содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 0,4±0,35 масс. %, более предпочтительно 0,4±0,3 масс. %, еще более предпочтительно 0,4±0,2 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 0,4±0,15 масс. %, наиболее предпочтительно 0,4±0,1 масс. %, а также в частности 0,4±0,05 масс. %, из
15 расчёта общей массы композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 0,6±0,5 масс. %, более предпочтительно 0,6±0,4 масс. %, еще более предпочтительно 0,6±0,3 масс. %, еще 20 дополнительно более предпочтительно 0,6±0,2 масс. %, наиболее предпочтительно 0,6+0,1 масс. %, а также в частности 0,6±0,05 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание 25 тапентадола находится в пределах, составляющих 0,8±0,6 масс. %, более предпочтительно 0,8±0,5 масс. %, еще более предпочтительно 0,8±0,4 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 0,8±0,3 масс. %, наиболее предпочтительно 0,8±0,2 масс. %, а также в частности 0,8±0,1 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 1,0±0,9 масс. %, более предпочтительно 1,0±0,7 масс. %, еще более предпочтительно 1,0±0,5 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 1,0±0,3 масс. %, наиболее
предпочтительно 1,0±0,2 масс. %, а также в частности 1,0±0,1 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 1,2±1,0 масс. %, более предпочтительно 1,2±0,8 масс. %, еще более предпочтительно 1,2±0,6 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 1,2±0,4 масс. %, наиболее предпочтительно 1,2±0,2 масс. %, а также в частности 1,2±0,1 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание тапентадола составляет по меньшей мере 0,05, по меньшей мере 0,10 или по меньшей мере 0,15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 0,20, по меньшей мере 0,25 или по меньшей мере 0,30 масс. %, еще более предпочтительно по
15 меньшей мере 0,35, по меньшей мере 0,40 или по меньшей мере 0,45 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,50, по меньшей мере 0,55 или по меньшей мере 0,60 масс. %, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,65, по меньшей мере 0,70 или по меньшей мере 0,75 масс. %, а также в частности по меньшей мере 0,80, по меньшей мере 0,85 или по
20 меньшей мере 0,90 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
Предпочтительно, тапентадол однородно распределен в композиции в соответствии с изобретением. Содержание тапентадола двух частей композиции, имеющих объем, составляющий 0,1 мл каждая, отличается друг от 25 друга предпочтительно не более, чем на ±10 %, более предпочтительно не более, чем более ±7,5 %, еще более предпочтительно не более, чем на ±5,0 %, наиболее предпочтительно не более, чем на ±2,5 %, а также в частности не более, чем на ±1,0%.
зо Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением характеризуется сравнительно однородным распределением плотности. Предпочтительно, плотность двух частей фармацевтичесой композиции, имеющих объем, составляющий 0,1 мл каждая, отличается друг от друга не более, чем на ±10 %, более предпочтительно не более, чем более чем ±7,5 %, еще более
предпочтительно не более, чем на ±5,0 %, наиболее предпочтительно не более, чем на ±2,5 %, а также в частности не более, чем на ±1,0 %.
Композиция в соответствии с изобретением является композицией на водной основе. Для целей описания, термин "на водной основе" означает, что ее содержание воды является предпочтительно выше обычного содержания воды в твердых фармацевтических композициях, в которых содержание влаги увеличивается вследствие атмосферного влияния, по причине более или менее выраженных гигроскопичности их составляющих.
Предпочтительно, содержание воды композиции составляет по меньшей мере 0,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 1,0 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 2,0 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 3,0 масс. %, наиболее предпочтительно по 15 меньшей мере 4,0 масс. % и в частности по меньшей мере 5,0 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание воды композиции находится в пределах, составляющих 35±30 масс. %, более предпочтительно 20 35±25 масс. %, еще более предпочтительно 35±20 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 35±15 масс. %, наиболее предпочтительно 35±10 масс. % и в частности 35±5 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание воды 25 композиции находится в пределах, составляющих 45±30 масс. %, более предпочтительно 45±25 масс. %, еще более предпочтительно 45±20 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 45±15 масс. %, наиболее предпочтительно 45±10 масс. % и в частности 45±5 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание воды композиции находится в пределах, составляющих 55±30 масс. %, более предпочтительно 55±25 масс. %, еще более предпочтительно 55±20 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 55±15 масс. %, наиболее
предпочтительно 55±10 масс. % и в частности 55±5 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, содержание 5 воды композиции находится в пределах, составляющих 65±30 масс. %, более предпочтительно 65±25 масс. %, еще более предпочтительно 65±20 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно 65±15 масс. %, наиболее предпочтительно 65±10 масс. % и в частности 65±5 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является мягкой при комнатной температуре. Специалист знает, как отличить мягкие фармацевтические композиции от твердых фармацевтических композиций, а также от жидких фармацевтических композиций. Термин "мягкая" является 15 распространенным в уровне техники. Для целей описания, термин "мягкая" предпочтительно имеет значение, как его используют в Европейской Фармакопее.
Предпочтительно, мягкий препарат становится жидким при температуре, 20 которая составляет самое большое 100 °С, более предпочтительно, которая составляет самое большое 95 °С, еще более предпочтительно, которая составляет самое большое 90 °С, еще дополнительно более предпочтительно, которая составляет самое большое 85 °С, наиболее предпочтительно, которая составляет самое большое 80 °С и в частности, которая составляет самое 25 большое 75 °С.
В соответствии с Европейской Фармакопеей, мягкие препараты могут быть системно поделены на мази (гидрофобные, гидрофильные и впитывающие мази), кремы (гидрофобные и гидрофильные), гели (гидрофобные и зо гидрофильные), пасты, примочки и пластыри. Таким образом, композицию в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из группы, состоящей из мазей, кремов, гелей, паст, примочок и пластырей.
Мази представляют собой мягкие препараты на основе липида, которые не обязательно содержат водную фазу и являются однородными. В упрощенном виде, они характеризуются как однофазные препараты, несмотря на то, что в них могут быть диспергированы жидкие и/или твердые частицы. Типичные 5 основные лекарственные формы для гидрофобных мазей содержат твёрдый парафин, мягкий парафин, растительные масла, животные жиры, гидрогенизованные масла, синтетические материалы на основе масла, частично синтетические глицериды и/или воски. Гидрофобные мази могут поглощать только небольшое количество воды. Гидрофильные мази и ю впитывающие мази дополнительно содержат эмульгирующие вещества, которые повышают их активность в поглощении воды. Гидрофильные мази основаны на лекарственных формах, которые являются растворимыми в воде. Они часто содержат полиэтиленгликоль.
15 Кремы представляют собой двухфазные или многофазные системы, которые содержат водную и липидную фазу. Они часто имеют непрозрачный вид, в противоположность полупрозрачным мазям. Кремы содержат по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество (эмульгирующее вещество), чья гидрофильность определяет, является ли крем гидрофобным (например, типа
20 вода-масло), гидрофильным (например, типа масло-вода) или и тем и другим. Характеристики кремовой фазы часто являются комплексными. Например, кремы могут содержать больше фаз, чем только водная и липидная фаза, например, водную фазу и две липидные фазы. Или они могут дополнительно содержать твердые частицы, либо липидная фаза может быть твердой сама по
25 себе. По этой причине, кремы обычно не классифицируют в качестве эмульсий. Они могут, однако, упоминаться как эмульсоиды.
Гели представляют собой мягкие системы, в которых жидкость отвердевает с помощью гелеобразующего средства, которое образует трёхмерную 30 перекрестно сшитую сеть внутри жидкости. Жидкость может быть на водной основе (гидрофобный гель, олеогель) или на основе липида (гидрофильный гель, гидрогель). Гели традиционно не демонстрируют текучести, когда находятся в устойчивом состоянии.
Кремы и мази могут также содержать загущающие средства и их классификация не в каждом случае является однозначной. Например, существуют мягкие системы, которые могут классифицироваться и как кремы 5 на основе масла-в-воде, или гидрогели и, таким образом, также упоминаются как эмульсионные гели.
Пасты представляют собой препараты на основе липида, которые содержат большое количество твердых частиц, диспергированных в них. Они обычно ю содержат только небольшое количество воды. Препараты указанного типа, которые содержат большое количество воды, обычно упоминаются как примочки.
В просторечии, разжиженные водные многофазные препараты, которые 15 представляют собой суспензии твердых частиц в гидрофильных растворителях или эмульсиях, также упоминаются как лосьоны.
Предпочтительно, композицию в соответствии с изобретением выбирают из группы, состоящей из мазей, кремов, жидких мазей, гелей, эмульсий, суспензий, 20 лосьонов, линиментов, паст, примочек, суспензионных гелей и эмульсионных гелей.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция в соответствии с изобретением представляет собой эмульсоидный препарат, такой как крем или 25 лосьон.
Эмульсоидный препарат может быть гидрофильным, гидрофобным или амфифильным.
зо Для целей описания, термин "гидрофильный эмульсоидный препарат" относится к любому эмульсоидному препарату, в котором водная фаза представляет внешнюю фазу, которая включает двухфазные препараты типа вода-масло и многофазные препараты типа вода-масло-вода.
Для целей описания, термин "гидрофобный эмульсоидный препарат" относится к любому двухфазному эмульсоидному препарату, в котором липидная фаза представляет внешнюю фазу, которая включает двухфазные препаратов типа вода-масло.
Предпочтительно, эмульсоидный препарат является гидрофильным. В частности, эмульсоидный препарат представляет собой тип масло-вода (масло-в-воде) или тип вода-масло-вода (эмульсоид препарат вода-масло в воде).
ю В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция в соответствии с изобретением представляет собой суспензоидный препарат, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из суспензий с замедленным высвобождением, гелей и жидких мазей, а также лосьонов.
15 В предпочтительном варианте осуществления, композиция на водной основе в соответствии с изобретением представляет собой однофазную лекарственную форму. В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция в соответствии с изобретением представляет собой двухфазную или многофазную лекарственную форму.
Предпочтительно, композиция содержит по меньшей мере одну водную фазу и по меньшей мере одну липидную фазу.
В предпочтительном варианте осуществления, водная фаза и липидная фаза 25 образуют бикогерентную систему.
В другом предпочтительном варианте осуществления, водная фаза и липидная фаза образуют эмульсоидную или суспендоидную систему, в которой они могут независимо друг от друга быть представлены как диспергированная фаза и/или зо когерентная фаза.
В случае, когда эмульсоидная система содержит твердую фазу, могут присутствовать две или три когерентные фазы. Например, липидная фаза
может быть диспергирована в водной фазе и содержать вторую водную фазу, диспергированную в ней (типа вода-масло-вода).
Предпочтительно, эмульсоидная система содержит по меньшей мере одно водную когерентную фазу.
Мягкая фармацевтическая композиция на водной основе в соответствии с изобретением содержит тапентадол.
Предпочтительно, тапентадол диспергируют в композиции. В частности, тапентадол растворяют в водной фазе, которая может либо представлять единственную фазу композиции, либо быть частью многофазной системы.
В предпочтительном варианте осуществления, водная фаза композиции имеет значение рН, составляющее по меньшей мере 5.50, более предпочтительно по меньшей мере 5.75, еще более предпочтительно по меньшей мере 6.00, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 6.25, даже более предпочтительно по меньшей мере 6.50, наиболее предпочтительно по меньшей мере 6.75, а также в частности по меньшей мере 7.00.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН водной фазы композиции составляет по меньшей мере 5.4, более предпочтительно по меньшей мере 5.5, еще более предпочтительно по меньшей мере 5.6, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 5.7, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5.8 и в частности по меньшей мере 5.9.
Предпочтительно, значение рН находится в пределах от 5.4 to 6.5, более предпочтительно 5.5 - 6.3, еще более предпочтительно 5.4 - 6.0.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН находится в пределах, составляющих 5.7±0.3, более предпочтительно 5.7±0.25, еще более предпочтительно 5.7±0.2, наиболее предпочтительно 5.7±0.15, а также в частности 5.7±0.1.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН находится в пределах, составляющих 6.0±0.6, более предпочтительно 6.0±0.5, еще более предпочтительно 6.0±0.4, даже более предпочтительно 6.0±0.3, наиболее предпочтительно 6.0±0.2, а также в частности 6.0±0.1.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН находится в пределах, составляющих 6.5±1.0, более предпочтительно 6.5±0.9, еще более предпочтительно 6.5±0.8, еще дополнительно более предпочтительно 6.5±0.7, даже более предпочтительно 6.5±0.6 или 6.5±0.5, наиболее предпочтительно ю 6.5±0.4 или 6.5±0.3, а также в частности 6.5±0.2 или 6.5±0.1.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН находится в пределах, составляющих 7.0±1.4 или 7.0±1.3, более предпочтительно 7.0±1.2 или 7.0+1.1, еще более предпочтительно 7.0±1.0 или 7.0±0.9, еще 15 дополнительно более предпочтительно 7.0±0.8 или 7.0±0.7, даже более предпочтительно 7.0±0.6 или 7.0±0.5, наиболее предпочтительно 7.0±0.4 или 7.0±0.3, а также в частности 7.0±0.2 или 7.0±0.1.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН находится в 20 пределах, составляющих 7.5±1.4 или 7.5±1.3, более предпочтительно 7.5±1.2 или 7.5±1.1, еще более предпочтительно 7 5±1.0 или 7.5±0.9, еще дополнительно более предпочтительно 7.5±0.8 или 7.5±0.7, даже более предпочтительно 7.5±0.6 или 7.5±0.5, наиболее предпочтительно 7.5±0.4 или 7.5±0.3, а также в частности 7.5±0.2 или 7.5±0.1.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН находится в пределах, составляющих 8.0±1.4 или 8.0±1.3, более предпочтительно 8.0±1.2 или 8.0±1.1, еще более предпочтительно 8.0±1.0 или 8.0±0.9, еще дополнительно более предпочтительно 8.0±0.8 или 8.0±0.7, даже более зо предпочтительно 8.0±0.6 или 8.0±0.5, наиболее предпочтительно 8.0±0.4 или 8.0±0.3, а также в частности 8.0±0.2 или 8.0±0.1.
В предпочтительном варианте осуществления, значение рН находится в пределах, составляющих 8.5±1.4 или 8.5±1.3, более предпочтительно 8.5±1.2
или 8.5±1.1, еще более предпочтительно 8.5±1.0 или 8.5±0.9, еще дополнительно более предпочтительно 8.5±0.8 или 8.5±0.7, даже более предпочтительно 8.5±0.6 или 8.5±0.5, наиболее предпочтительно 8.5±0.4 или 8.5±0.3, а также в частности 8.5±0.2 или 8.5±0.1.
Неожиданно было выявлено, что тапентадол демонстрирует зависящее от рН антимикробное действие. Таким образом, значение рН водной фазы композиции в соответствии с изобретением предпочтительно доводят до значения в пределах физиологически приемлемого предела, где ю антимикробное действие тапентадола является максимальным.
В предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола равна или ниже 20 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 17,5±6 мг/мл, более предпочтительно 17,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 17,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 17,5±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 17,5+2 мг/мл, 20 а также в частности 17,5±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 15±6 мг/мл, более 25 предпочтительно 15±5 мг/мл, еще более предпочтительно 15±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 15±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 15±2 мг/мл, а также в частности 15±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
зо В еще другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 12,5±6 мг/мл, более предпочтительно 12,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 12,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 12,5±3 мг/мл, наиболее
предпочтительно 12,5±2 мг/мл, а также в частности 12,5±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 10±6 мг/мл, более предпочтительно 10+5 мг/мл, еще более предпочтительно 10±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 10±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 10±2 мг/мл, а также в частности 10±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 7,5±6 мг/мл, более предпочтительно 7,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 7,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 7,5±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 7,5±2 мг/мл, а также в частности 7,5±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 4±3 мг/мл, более предпочтительно 4±2,5 мг/мл, еще более предпочтительно 4±2 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 4±1,5 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,6±1 мг/мл, а также в частности 0,6±0,05 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола равна или выше 20 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 22,5±6 мг/мл, более предпочтительно 22,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 22,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 22,5±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 22,5±2 мг/мл, а также в частности 22,5±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 25±6 мг/мл, более предпочтительно 25±5 мг/мл, еще более предпочтительно 25±4 мг/мл, еще 5 дополнительно более предпочтительно 25±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 25±2 мг/мл, а также в частности 25±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация ю тапентадола находится в пределах, составляющих 27,5±6 мг/мл, более предпочтительно 27,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 27,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 27,5±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 27,5±2 мг/мл, а также в частности 27,5±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 30±6 мг/мл, более предпочтительно 30±5 мг/мл, еще более предпочтительно 30±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 30±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 20 30±2 мг/мл, а также в частности 30+1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 32,5±6 мг/мл, более 25 предпочтительно 32,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 32,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 32,5±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 32,5±2 мг/мл, а также в частности 32,5±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
30 В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 35±6 мг/мл, более предпочтительно 35±5 мг/мл, еще более предпочтительно 35±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 35±3 мг/мл, наиболее
предпочтительно 35±2 мг/мл, а также в частности 35±1 мг/мл, из расчета общего объема всех водных фаз в пределах композиции.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция не содержит какого-либо консерванта. Для целей описания, "консервант" предпочтительно относится к любому веществу, которое обычно добавляют к фармацевтическим композициям для того, чтобы защитить их от микробного разложения или роста микробов. В этом отношении, микробный рост традиционно играет существенную роль, т.е. консервант служит основной цели предотвращения микробного загрязнения. В качестве сопутствующего аспекта, может также быть желательным предотвратить какую-либо активность микробов на действующие вещества и вспомогательные вещества, соответственно, т.е. предотвратить микробное разложение.
Типичные примеры консервантов включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлорокрезол, хлороксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль, пропионат натрия, тимеросал, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, бензилпарабен, сорбиновую кислоту, а также сорбат калия.
Полное отсутствие консервантов в композиции является предпочтительным, когда содержание тапентадола является достаточно высоким так, что благодаря его свойствам консерванта, желательный срок годности или устойчивость во время применения могут быть достигнуты с помощью присутствия самого по себе лекарственного средства. Предпочтительно, при указанных условиях концентрация тапентадола составляет по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 12,5 мг/мл, по меньшей мере 15 мг/мл, или по меньшей мере 17,5 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
Для целей описания, предпочтительно делают различия между сроком годности и устойчивостью во время применения. Срок годности
предпочтительно относится к устойчивости во время хранения закрытой ёмкости фармацевтической композиции. Устойчивость во время применения предпочтительно относится к ёмкости для хранения, которая содержит препарат для многократного применения, который был использован впервые. 5 Традиционно, срок годности препарата для многократного применения является намного длиннее, чем его устойчивость во время применения.
В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция дополнительно содержит консервант, который предпочтительно выбирают из
ю группы, состоящей из бензалкония хлорида, бензетония хлорида, бензойной кислоты, бензоата натрия, бензилового спирта, бронопола, цетримида, цетилпиридиния хлорида, хлоргексидина, хлорбутанола, хлорокрезола, хлороксиленола, крезола, этилового спирта, глицерина, гексетидина, имидмочевины, фенола, феноксиэтанола, фенилэтилового спирта, нитрата
15 фенилртути, пропиленгликоля, пропионата натрия, тимеросала, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена, изобутилпарабена, бензилпарабен, сорбиновой кислоты, а также сорбата калия.
20 Неожиданно было выявлено, что композиции тапентадола на водной основе, содержащие бензоат натрия, показывают меньшее общее разложение продуктов, по сравнению с композициями тапентадола на водной основе, содержащими парабены.
25 Таким образом, бензоат натрия является особенно предпочтительным консервантом в соответствии с изобретением.
Предпочтительно, консервант содержится в таком количестве, что при отсутствии тапентадола будет не достаточно сохранить фармацевтическую 30 композицию в соответствии с Европейской Фармакопеей.
Предпочтительно, содержание консерванта составляет не более 5,0 масс. %, более предпочтительно не более 4,0 масс. %, еще более предпочтительно не более 3,0 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно не более 2,0
масс. %, наиболее предпочтительно не более 1,0 масс. % и в частности не более 0,5 масс. % или не более 0,2 масс. %, из расчёта общей массы водной фазы.
5 Было выявлено, что антимикробное действие тапентадола, его консервирующее действие, зависит от значения рН. Таким образом, при заданном значении рН, определенная минимальная концентрация тапентадола является уже достаточной для того, чтобы достичь желательного консервирующего действия, в то время как при другом значении рН, другая ю минимальная концентрация тапентадола является необходимой для того, чтобы достичь того же консервирующего действия. Указанная минимальная концентрация для заданного значения рН может быть определена с помощью обычных опытов.
15 В предпочтительном варианте осуществления, консервант, предпочтительно бензойная кислота или ее натриевая соль, имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 1,0±0,6 мг/мл, более предпочтительно 1,0±0,5 мг/мл, еще более предпочтительно 1,0+0,4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 1,0±0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 1,0±0,2 мг/мл, а
20 также в частности 1,0±0,1 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
В другом предпочтительном варианте осуществления, консервант, предпочтительно бензойная кислота или ее натриевая соль, имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 1,5±0,6 мг/мл, более 25 предпочтительно 1,5±0,5 мг/мл, еще более предпочтительно 1,5±0,4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 1,5±0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 1,5±0,2 мг/мл, а также в частности 1,5±0,1 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
30 В еще другом предпочтительном варианте осуществления, консервант, предпочтительно бензойная кислота или ее натриевая соль, имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 2,0±0,6 мг/мл, более предпочтительно 2,0±0,5 мг/мл, еще более предпочтительно 2,0±0,4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 2,0±0,3 мг/мл, наиболее
предпочтительно 2,0±0,2 мг/мл, а также в частности 2,0±0,1 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, консервант, предпочтительно бензойная кислота или ее натриевая соль, имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 2,5±0,6 мг/мл, более предпочтительно 2,5±0,5 мг/мл, еще более предпочтительно 2,5±0,4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 2,5±0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 2,5±0,2 мг/мл, а также в частности 2,5±0,1 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
Дополнительное присутствие консерванта в композиции является предпочтительным, когда содержание тапентадола является довольно низким, так, что вследствие его консервирующих свойств, желательный срок годности или устойчивость при применении не могут быть достигнуты с помощью присутствия лекарственного средства самого по себе. Как уже упоминалось выше, консервирующее свойство тапентадола зависит от значения рН и, таким образом, при одном значении рН, добавление другого консерванта должно быть необходимым, в то время как при другом значении рН, от него можно полностью отказаться. Предпочтительно, при указанных условиях, концентрация тапентадола составляет не более 12,5 мг/мл, не более 10 мг/мл, не более 8,0 мг/мл, не более 7,5 мг/мл, не более 5,0 мг/мл, не более 4,0 мг/мл, не более 3,0 мг/мл или не более 2,5 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
В предпочтительном варианте осуществления, относительное соотношение массы тапентадола к консерванту находится в пределах от 10:1 до 0,25:1, более предпочтительно 9:1 - 0,33:1, еще более предпочтительно 8:1 - 0,5:1, еще дополнительно более предпочтительно 7:1 - 0,66:1, наиболее предпочтительно 6:1 - 0,75:1 и в частности 5:1 - 1:1. Предпочтительно, относительное соотношение массы тапентадола к консерванту находится в пределах от 5:1 до 1:1, более предпочтительно 4.5:1 - 1:1, еще более предпочтительно 4:1 - 1:1, еще дополнительно более предпочтительно 3,5:1 - 1:1, наиболее предпочтительно 3:1 -1:1 ив частности 2,5:1 -1:1.
Предпочтительно, сумма концентрации тапентадола и концентрации консерванта является ниже 30 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
5 В предпочтительном варианте осуществления, сумма концентрации тапентадола и концентрации консерванта находится в пределах, составляющих 20±15 мг/мл, более предпочтительно 20±17,5 мг/мл, еще более предпочтительно 20±15 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 20±10 мг/мл, наиболее предпочтительно 20±7,5 мг/мл, а также в частности 20±5 ю мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
В другом предпочтительном варианте осуществления, сумма концентрации тапентадола и концентрации консерванта находится в пределах, составляющих 15±12,5 мг/мл, более предпочтительно 15±10 мг/мл, еще более 15 предпочтительно 15±7,5 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 15±5 мг/мл, а также наиболее предпочтительно 15±3 мг/мл, а также в частности 10+1 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, сумма 20 концентрации тапентадола и концентрации консерванта находится в пределах, составляющих 10±8 мг/мл, более предпочтительно 10±6 мг/мл, еще более предпочтительно 10±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 10±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 10±2 мг/мл, а также в частности 10±1 мг/мл, из расчета общего объема водной фазы.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание консерванта составляет не более 90 %, более предпочтительно не более 80 %, еще более предпочтительно не более 70 %, еще дополнительно более предпочтительно не более 60 %, наиболее предпочтительно не более 50 % и в частности не зо более 40 % содержания, которое необходимо в соответствии с Европейской Фармакопеей. Для того, чтобы достаточно сохранить фармацевтическую композицию при отсутствии тапентадола, либо заботятся о ее сроке годности либо, в случае препаратов для многократного применения, необязательно заботятся об их устойчивости во время применения. Критерии достаточного
сохранения в соответствии с Европейской Фармакопеей выполняются, если (а) концентрации жизнеспособных бактерии снижаются не более, чем на 0,1 % начальной концентрации на четырнадцатый день; и (Ь) концентрация каждого тестируемого микроорганизма остается на уровне или ниже указанных 5 определенных уровней во время оставшегося 28-дневного времени тестирования. Указанные критерии в частности определены в экспериментальном разделе. Предпочтительно, после 2 дней достигают логарифмического уменьшения в 2 раза, после 7 дней достигают логарифмического уменьшения в 3 раза, а также в дальнейшем может ю наблюдаться отсутствие повышения.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением демонстрирует антимикробную устойчивость, которая соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предпочтительно ее версии 2010 года. Предпочтительно,
15 антимикробная устойчивость достигается против Е. coli, S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp. С. albicans, и/или A. niger, предпочтительно удовлетворяется требование логарифмического уменьшения, составляющего 1, предпочтительно в 3 раза после 14 дней и отсутствие повышения после 28 дней. В особенно предпочтительном варианте осуществления, достигается
20 антимикробная устойчивость против бактерий и при этом удовлетворяется требование логарифмического уменьшения, составляющее 3 раза после 14 дней, и антимикробная устойчивость против плесенных грибов и дрожжей, где логарифмическое уменьшение составляет 1 раз после 14 дней.
25 Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением демонстрирует срок годности в условиях ускоренного старения, который составляет по меньшей мере 1 месяц, более предпочтительно по меньшей мере 2 месяца, еще более предпочтительно по меньшей мере 3 месяца, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 4 месяца, наиболее предпочтительно
30 по меньшей мере 5 месяцев и в частности по меньшей мере 6 месяцев. Предпочтительно, срок годности определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей, в частности, как описано в экспериментальном разделе. Условия ускоренного старения предпочтительно означают 40±2 °С/75 % ОВ.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением демонстрирует срок годности в условиях окружающей среды, который составляет по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев, еще более предпочтительно по меньшей мере 15 месяцев, еще дополнительно 5 более предпочтительно по меньшей мере 18 месяцев, наиболее предпочтительно по меньшей мере 21 месяц и в частности по меньшей мере 24 месяца.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением представляет ю собой препарат для многократного применения, которые демонстрирует устойчивость во время применения в условиях окружающей среды, которая составляет по меньшей мере 1 неделю, более предпочтительно по меньшей мере 2 недели, еще более предпочтительно по меньшей мере 3 недели, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 4 недели, наиболее 15 предпочтительно по меньшей мере 5 недель и в частности по меньшей мере 6 недель.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит по меньшей мере один липид.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит один липид.
В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит 25 смесь по меньшей мере двух липидов.
В предпочтительном варианте осуществления, липид выбирают из группы, состоящей из
30 - насыщенных Се - Ci8 жирных кислот, таких как миристиновая кислота и стеариновая кислота;
ненасыщенных Се - Ci8 жирных кислот и их сложных эфиров, таких как олеиновая кислота и этилолеат;

• смесей насыщенных и ненасыщенных Се - Ci8 жирных кислот, которые включают растительные масла, такие как соевое масло и арахисовое масло; гидрогенизованные масла, такие как гидрогенизованное касторовое масло; и животные жиры; и
• глицеридов жирных кислот, которые включают моноглицериды, диглицериды, триглицериды, а также их смеси; предпочтительно Се - С-12 жирных кислот, более предпочтительно Сб - С10 жирных кислот, такие как смеси каприловых/каприновых триглицеридов, наиболее предпочтительно триглицериды со средней длиной цепи в соответствии с Европейской Фармакопеей или Фармакопеей США, например, известные и коммерчески доступные под торговыми наименованиями "Captex(r)" и Miglyol(r)";
• сложных пропиленгликолевых эфиров жирных кислот, таких как пропиленгликоля монокаприлат (известный и коммерчески доступный под торговым наименованием "Capryol(r)");
• восков, которые включают шерстяной воск, карнаубский воск, пчелиный воск и смесей насыщенных Ci8 - С32 углеводородов, таких как твёрдый парафин и мягкий парафин (например, белый вазелин).

Предпочтительно, липид представляет собой сложный эфир С8-С18-жирной кислоты моноспирта (например, СгС^-алкилспирты), сложный эфир ди-С8-С18-жирной кислоты диспирта (например, этиленгликоль или пропиленгликоль) или сложный эфир три-С8-С18-жирной кислоты триспирта (например, глицерин).
Особенно предпочтительными являются триглицериды со средней длиной цепи в соответствии с Европейской Фармакопеей или Фармакопеей США, такие как указанные смеси каприловых/каприновых триглицеридов.
Предпочтительно, содержание липида в композиции находится в пределах от 0,1 масс. % до 90 масс. %, предпочтительно от 1 масс. % до 80 масс. %, более предпочтительно от 5 масс. % до 70 масс. %, еще более предпочтительно от 10
масс. % до 50 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно от 15 масс. % до 45 масс. %, а также наиболее предпочтительно от 20 масс. % до 40 масс. %, из расчета содержания всех липидов, содержащихся в композиции.
5 В предпочтительном варианте осуществления, липид является мягким или твердым при комнатной температуре; т.е. липид представляет собой воск или твёрдый жир.
Предпочтительно, мягкий или твердый липид имеет температуру плавления, ю которая составляет самое большое 100 °С, более предпочтительно, которая составляет самое большое 95 °С, еще более предпочтительно, которая составляет самое большое 90 °С, а также наиболее предпочтительно, которая составляет самое большое 85 °С, даже более предпочтительно, которая составляет самое большое 80 °С, а также наиболее предпочтительно, которая 15 составляет самое большое 75 °С.
В другом предпочтительном варианте осуществления, липид является жидким при комнатной температуре; т.е. липид представляет собой масло
20 Предпочтительно, масло имеет плотность в пределах диапазона, составляющего 0,94±0,07 г/см3, более предпочтительно 0,94±0,06 г/см3, еще более предпочтительно 0,94±0,05 г/см3, еще дополнительно более предпочтительно 0,94±0,04 г/см3, даже более предпочтительно 0,94±0,03 г/см3, наиболее предпочтительно 0,94±0,02 г/см3, а также в частности 0,94±0,01 г/см3.
Предпочтительно, чистое масло имеет вязкость при температуре 20 °С, установленную в соответствии с Европейской Фармакопеей 2.2.8, в пределах диапазона, составляющего 30±9 мПа-с, более предпочтительно 30±8 мПа-с, еще более предпочтительно 30±7 мПа-с, еще дополнительно более зо предпочтительно 30±6 мПа-с, даже более предпочтительно 30±5 мПа-с, наиболее предпочтительно 30±4 мПа-с, а также в частности 30±3 мПа-с.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит как масло, так и воск. Например, композиция может содержать смесь жидкого триглицерида и мягкого парафина.
5 Предпочтительно, относительное соотношение массы масла к воску находится в пределах от 30:1 до 1:30, более предпочтительно 20:1 - 1:20, еще более предпочтительно 10:1 - 1:15, еще дополнительно более предпочтительно 5:1 -1:10, наиболее предпочтительно 1:1 -1:7,5 и в частности 1:2 -1:5.
ю Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит а поверхностно-активное вещество.
Поверхностно-активное вещество может действовать в качестве эмульгирующего вещества, смачивающего вещества, солюбилизатора и/или 15 детергента.
В предпочтительном варианте осуществления, поверхностно-активное вещество действует в качестве эмульгирующего вещества масло-вода. В другом предпочтительном варианте осуществления, поверхностно-активное 20 вещество действует в качестве эмульгирующего вещества вода-масло.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит одно поверхностно-активное вещество. В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит смесь двух или более поверхностно-25 активных веществ.
Предпочтительно, поверхностно-активные вещества, содержащиеся в композиции, имеют средневзвешенное значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс), которое составляет по меньшей мере 10, в частности 30 значение ГЛБ находится в пределах 11 и 14.
Поверхностно-активное вещество может быть ионным поверхностно-активным веществом, амфотерным поверхностно-активным веществом или неионным поверхностно-активным веществом.
В предпочтительном варианте осуществления, поверхностно-активное вещество является ионным, в частности анионным. Походящие анионные ионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются 5 ими, лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия), цетилстеарилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия (докузат натрия); и их соответствующие калиевые или кальциевые соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления, поверхностно-активное
ю вещество является катионным. Походящие катионные ионные поверхностно-
активные вещества включают, но не ограничиваются ими, соединения
четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, бензетония хлорид,
цетилпиридиния хлорид, цетилтриметиламмония бромид,
цетилтриметиламмония хлорид, 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан,
15 диметилдиоктадециламмония хлорид и диметилдиоктадециламмония бромид; и галоидоводородные соли аминов, такие как октенидиндигидрохлорид.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, поверхностно-активное вещество является амфотерным. Походящие амфотерные 20 поверхностно-активные вещества включают группу фосфолипидов, например, лецитин.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, поверхностно-активное вещество является неионным. Походящие неионные 25 поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими,
- сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты, например,
сложные моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и
олеиловые эфиры, такие как тип, известный под наименованием
30 "полисорбат" и коммерчески доступный под торговым наименованием
"Tween(r)", включая поверхностно-активные вещества tween 20
[полиоксиэтилен(20)сорбитан монолаурат], tween 40
[полиоксиэтилен(20)сорбитан монопальмитат], 60
[полиоксиэтилен(20)сорбитан моностеарат], tween 65
[полиоксиэтилен(20)сорбитан [полиоксиэтилен(20)сорбитан [полиоксиэтилен(20)сорбитан [полиоксиэтилен(4)сорбитан [полиоксиэтилен(5)сорбитан моноолеат];
tween tween tween tween
80 85 21 81
сложные полиоксиэтиленовые эфиры глицерина и жирной кислоты, например, сложные моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры, такие как тип, известный и коммерчески доступный под торговым наименованием "Tagat(r)";
сложные полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты, где жирная кислота предпочтительно имеет от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, такие как дигликоль стеарат, гликоль стеарат, гликоль дистеарат и смеси сложных полиоксиэтиленовых эфиров 12-гидроксистеариновой кислоты, такие как тип, известный и коммерчески доступный под торговым наименованием "Solutol(r)";
сложные полиоксиэтиленовые эфиры альфа-токоферил сукцинат, например, D-альфа-токоферил-ПЭГ-ЮОО-сукцинат (TPGS);
полигликолизованные глицериды, такие как типы, известные и коммерчески доступные под торговыми наименованиями Gelucire(r)" и "Labrasol(r)";
продукты реакции натурального или гидрогенизованного касторового масла и этиленоксида, такие как различные жидкие поверхностно-активные вещества, известные и коммерчески доступные под торговым наименованием "Cremophor(r)";
сложные глицериновые эфиры жирных кислот, например, сложные моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры, включая дигликоль стеарат, глицерин моностеарат, глицерин монопальмитат и глицерин триолеат;
- жирные спирты или стеролы, включая цетиловыи спирт, стеариловыи спирт, цетилстеариловый спирт и холестерол.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит поверхностно-активное вещество или смесь разных поверхностно-активных веществ, которые можно получить посредством этерифицирования насыщенных или ненасыщенных С12-Cie-жирных кислот, необязательно имеющих гидроксильную группу, глицерином и необязательно, полиэтиленгликолем; причем полиэтиленгликоль предпочтительно содержит 10-40 этиленоксидных звеньев (-СН2СН20-).
Особенно предпочтительные поверхностно-активные вещества, которые содержатся в композиции в соответствии с изобретением, представляют собой неионные поверхностно-активные вещества, имеющие гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), который составляет по меньшей мере 10, в частности неионные поверхностно-активные вещества, имеющие значение ГЛБ, составляющее по меньшей мере 12, более конкретно, неионные поверхностно-активные вещества, имеющие значение ГЛБ в пределах 14 и 16. Примеры указанного типа поверхностно-активных веществ представляют собой поверхностно-активные вещества "Tween(r) 80", "Solutol(r) HS 15" и "Tagat(r) S2".
В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, имеющие значение ГЛБ, которое составляет по меньшей мере 10 (гидрофильное поверхностно-активное вещество), и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, имеющие значение ГЛБ ниже 10 (липофильное поверхностно-активное вещество). Например, композиция может содержать макрогол-20-глицерингидроксистеарат 40 (например, Tagat(r) S2) и/или цетиловый спирт в качестве гидрофильного компонента поверхностно-активного вещества и глицерин моностеарат в качестве липофильного компонента поверхностно-активного вещества.
Предпочтительно, гидрофильное поверхностно-активное вещество выбирают из
группы, состоящей из макроголгидроксистеарата,
макроголглицерилгидроксистеарата и макроголглицериллаурата, причем
макрогольная часть предпочтительно содержит 15-45 этиленоксидных
5 звеньев; и/или
группы, состоящей из метилового спирта, стеарилового спирта и цетилстеарилового спирта.
ю Предпочтительно, липофильное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из глицерин моностеарат, глицерин монопальмитата и глицерин триолеата.
Предпочтительно, относительное соотношение массы поверхностно-активного 15 вещества, имеющего значение ГЛБ, составляющее по меньшей мере 10 (гидрофильное поверхностно-активное вещество) и поверхностно-активного вещества, имеющего значение ГЛБ ниже 10 (липофильное поверхностно-активное вещество) является выше или равно 1.
20 Предпочтительно, относительное соотношение массы поверхностно-активного вещества, имеющего значение ГЛБ, составляющее по меньшей мере 10 (гидрофильное поверхностно-активное вещество) и поверхностно-активного вещества, имеющего значение ГЛБ ниже 10 (липофильное поверхностно-активное вещество) находится в пределах, составляющих 20:1 - 1:15, более
25 предпочтительно 15:1 - 1:10, еще более предпочтительно 12:1 - 1:8, еще дополнительно более предпочтительно 10:1-1:6, даже более предпочтительно 7:1 -1:5, наиболее предпочтительно 5:1 -1:2 и в частности 4:1 -1:1.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание поверхностно-зо активного вещества составляет по меньшей мере 0,1 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 1 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, или по меньшей мере 3 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 5 масс. %, или по меньшей мере 7 масс. %, наиболее предпочтительно по меньшей мере 10 масс. %, или по
меньшей мере 12 масс. %, а также в частности по меньшей мере 14 масс. %, или по меньшей мере 15 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание поверхностно-5 активного вещества варьируется предпочтительно от 0,1 масс. % до 95 масс. %, более предпочтительно от 1 масс. % до 80 масс. %, еще более предпочтительно от 2,5 масс. % до 70 масс. %, еще дополнительно более предпочтительно от 5 масс. % до 50 масс. %, наиболее предпочтительно от 7,5 масс. % до 30 масс, ю %, а также в частности от 10 масс. % до 25 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления, относительное соотношение массы поверхностно-активного вещества к массе липида находится в пределах 15 от 20:1 до 1:20, более предпочтительно в пределах 10:1 - 1:10, еще более предпочтительно 7.5:1 - 1:5, еще дополнительно более предпочтительно 6:1 -1:2, наиболее в пределах предпочтительно 5:1 -1:1 ив частности 3.5:1 - 1,5:1.
Композиция в соответствии с изобретением может дополнительно содержать 20 гидрофильный растворитель.
Гидрофильные растворитель может быть выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, этанола, поли(этиленгликоля) или ПЭГ, пропиленкарбоната, простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира, полоксамера, гликофурола, 25 глицерина, а также их смесей.
Композиция в соответствии с изобретением может быть забуференным, т.е. содержать один или более буферных растворов и буферных систем (т.е. сопряженные пары кислота-основание), соответственно. Предпочтительные 30 буферные системы получают из следующих кислот: органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, лимонная кислота, винная кислота; или неорганические кислоты, такие как фосфорная кислота, или органических основ, таких как трометамол.
Буферные системы, полученные из лимонной кислоты, фосфорной кислоты или трометамола являются особенно предпочтительными. Когда буферные системы получают из любой из приведенных выше кислот, то буферная система состоит из указанной кислоты и ее сопряженного основания.
Специалист прекрасно осведомлен, что многопротонные кислоты могут образовывать более, чем одну буферную систему. Например, лимонная кислота представляет собой трёхпротонную кислоту так, что она образует сопряженные пары кислота-основание, такие как лимонная кислота -
ю дигидрогенцитрат, дигидрогенцитрат - гидрогенцитрат и гидрогенцитрат -цитрат. Другими словами, любое из лимонной кислоты, дигидрогенцитрата и гидрогенцитрата могут быть кислотой буферной системы с сопряженным основанием. Для целей описания, выражение "буферный раствор и буферная система, соответственно" предпочтительно относится к количеству обоих,
15 кислоты и ее сопряженного основания. Кроме того, специалист прекрасно осведомлен, что буферная система, например, сопряженная система лимонная кислота/дигидрогенцитрат натрия может быть установлена либо посредством добавления лимонной кислоты и соответствующего количества гидроксида натрия, либо лимонной кислоты и дигидрогенцитрата натрия как такового.
Жидкие и мягкие композиции могут отличаться по их вязкости и текучести и их классифицируют следующим образом.
Ньютоновские жидкости демонстрируют идеальные характеристики текучести; 25 т.е. зависимость между напряжением сдвига и скоростью сдвига является линейной и их вязкость, таким образом, не зависит от скорости сдвига. Чистые жидкости обычно демонстрируют характеристики Ньютоновской жидкости.
Наиболее мягкие композиции, однако, показывают нелинейную зависимость 30 между напряжением сдвига и скоростью сдвига. Они упоминаются как Неньютоновские жидкости или структурно-вязкие жидкости. В соответствии с их разными соотношениями между напряжением сдвига и скоростью сдвига, их классифицируют как псевдопластичная, дилатантная жидкость, Бингамово пластическое тело или Кассоново пластическое тело.
Псевдопластичные жидкости демонстрируют понижающуюся вязкость, по мере того как применяемую скорость сдвига повышают. Примерами являются кремы, которые содержат несимметричные твердые частицы.
Дилатантные жидкости демонстрируют повышающуюся вязкость, по мере того как применяемую скоростью сдвига повышают. Примерами указанного типа являются пасты, имеющие высокое содержание твердого материала.
ю Пластичные жидкости не являются способными течь при низких напряжениях сдвига. Однако, после определенного значения напряжения сдвига, достигается так называемый предел текучести при сдвиге, и они могут показывать идеальную пластическую текучесть (пластическая жидкость Бингама) или неидеальную текучесть (пластическая жидкость Кассона).
15 Примерами являются гели, в которых полимерная структура, образованная с помощью гелеобразующего средства, будет разрушена определенным количеством напряжения сдвига перед тем, как может возникнуть текучесть. После того как структура была разрушена и напряжение сдвига далее повышают, жидкость может, например, вести себя как жидкая среда и
20 демонстрировать Ньютоновские характеристики. После того как напряжение сдвига удаляют, жидкость обычно восстанавливает свои характеристики пластической текучести, наиболее часто, однако, с отставанием по времени (тиксотропная жидкость).
25 Жидкости также могут показывать комбинацию упомянутых выше характеристик текучести. Например, жидкость может демонстрировать поведение в качестве Ньютоновской жидкости при низких напряжениях сдвига и поведение в качестве псевдопластичной жидкости при высоких напряжениях сдвига.
30 Вязкость и текучесть жидкости или мягкой композиции могут быть определены опытным путем с помощью ротационного вискозиметра.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением демонстрирует вязкость, составляющую самое большое 1012 мПа-с, более предпочтительно,
составляющую самое большое 1010 мПа с, еще более предпочтительно, составляющую самое большое 109 мПа-с, еще дополнительно более предпочтительно, составляющую самое большое 108 мПа-с, наиболее предпочтительно, составляющую самое большое 107 мПа с, а также в 5 частности, составляющую 106 мПа-с. В предпочтительном варианте осуществления, вязкость находится в пределах от 1 до 100 Па с, более предпочтительно 5-20 Па с, установленная в соответствии с Европейской Фармакопеей.
ю В предпочтительном варианте осуществления, композиция в соответствии с изобретением демонстрирует характеристики Ньютоновской жидкости.
В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция демонстрирует характеристики Неньютоновской жидкости.
Предпочтительно, мягкую композицию выбирают из группы псевдопластичных жидкостей, дилатантных жидкостей и пластичных жидкостей.
В предпочтительном варианте осуществления, мягкая композиция 20 демонстрирует характеристики текучести дилатантной жидкости.
В другом предпочтительном варианте осуществления, мягкая композиция демонстрирует характеристики текучести пластичной жидкости. Пластичная жидкость может быть пластической жидкостью Бингама или пластической 25 жидкостью Кассона.
Предпочтительно, пластичная жидкость также демонстрирует вязкоупругие свойства.
зо В еще другом предпочтительном варианте осуществления, мягкая композиция демонстрирует характеристики текучести псевдопластичной жидкости.
Предпочтительно, кривая вязкости псевдопластичной жидкости похожа на кривую вязкости Ньютоновской жидкости при низких напряжениях сдвига и/или при высоких напряжениях сдвига.
5 Предпочтительно, при низких напряжениях сдвига, которые составляют самое большое 50 Па, и при 25 °С, вязкость не меняется на более, чем на 40 %, более предпочтительно не более, чем на 30 %, еще более предпочтительно не более, чем на 20 %, наиболее предпочтительно не более, чем на 10 %.
ю Предпочтительно, при низких напряжениях сдвига, которые составляет самое большое 100 Па, и при 25 °С, вязкость не меняется на более, чем на 40 %, более предпочтительно не более, чем на 30 %, еще более предпочтительно не более, чем на 20 %, наиболее предпочтительно не более, чем на 10 %.
15 Предпочтительно, при скорости сдвига, составляющей 40 с"1, и при 25 °С, композиция демонстрирует вязкость в пределах диапазона, составляющего от 1 мПаис до 1и1012 мПа с, более предпочтительно в пределах диапазона,
составляющего от 2 мПа с до 1 1011 мПа с, еще более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 5 мПа с до 1 1010 мПа с, еще 20 дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 10 мПа с до 1 109 мПа с, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 50 мПа с до 1 106 мПа с, а также в частности в пределах диапазона, составляющего от 102 мПа с до 1 104 мПа с.
25 Предпочтительно, при скорости сдвига, составляющей 80 с"1, и при 25 °С, композиция демонстрирует вязкость в пределах диапазона, составляющего от 1 мПа с до 1 1012 мПа с, более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 2 мПа с до 1 1011 мПа с, еще более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 5 мПа с до 1 1010 мПа с, еще
зо дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 10 мПа с до 1 109 мПа с, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 50 мПа с до 1 106 мПа с, а также в частности в пределах диапазона, составляющего от 102 мПа с до 1 104 мПа с.
Предпочтительно, при скорости сдвига, составляющей 120 с"1, и при 25 °С, композиция демонстрирует вязкость в пределах диапазона, составляющего от 1 мПа с до 1 1012 мПа с, более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 2 мПа с до 1 1011 мПа с, еще более предпочтительно в 5 пределах диапазона, составляющего от 5 мПа с до 1 1010 мПа с, еще дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 10 мПа с до 1 109 мПа с, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 50 мПа с до 1 106 мПа с, а также в частности в пределах диапазона, составляющего от 102 мПа с до 1 104 мПа с.
Предпочтительно, при скорости сдвига, составляющей 160 s'\ и при 25 °С, композиция демонстрирует вязкость в пределах диапазона, составляющего от 1 мПа с до 1 1012 мПа с, более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 2 мПа с до 1 1011 мПа с, еще более предпочтительно в 15 пределах диапазона, составляющего от 5 мПа с до 1 1010 мПа с, еще дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 10 мПа с до 1 109 мПа с, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 50 мПа с до 1 106 мПа с, а также в частности в пределах диапазона, составляющего от 102 мПа с до 1 104 мПа с.
В предпочтительном варианте осуществления, при скорости сдвига, составляющей 40 с"1, и при 25 °С, композиция демонстрирует вязкость, составляющую предпочтительно по меньшей мере 4,850 мПа с, более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 4,900 мПа с, еще более 25 предпочтительно, составляющую по меньшей мере 4,950 мПа с, еще дополнительно более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 5,000 мПа с, наиболее предпочтительно, составляющую по меньшей мере 5,100 мПа с, а также в частности, составляющую по меньшей мере 5,200 мПа с.
зо В предпочтительном варианте осуществления, при скорости сдвига, составляющей 80 с"1, и при 25 °С, композиция предпочтительно демонстрирует вязкость, составляющую по меньшей мере 2,250 мПа с, более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 2,300 мПа с, еще более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 2,350 мПа с, еще
дополнительно более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 2,400 мПа с, наиболее предпочтительно, составляющую по меньшей мере 2,450 мПа с, а также в частности, составляющую по меньшей мере 2,500 мПа с.
5 В предпочтительном варианте осуществления, при скорости сдвига, составляющей 120 с"1, и при 25 °С, композиция демонстрирует вязкость, предпочтительно составляющую по меньшей мере 1,600 мПа с, более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,650 мПа с, еще более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,700 мПа с, еще ю дополнительно более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,750 мПа с, наиболее предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,800 мПа с, а также в частности, составляющую по меньшей мере 1,850 мПа с.
В предпочтительном варианте осуществления, при скорости сдвига, 15 составляющей 160 с"1, и при 25 °С, композиция демонстрирует вязкость предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,300 мПа с, более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,350 мПа с, еще более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,400 мПа с, еще дополнительно более предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,450 20 мПа с, а также наиболее предпочтительно, составляющую по меньшей мере 1,500 мПа с.
Композиция в соответствии с изобретением может быть прозрачной, полупрозрачной или непрозрачной.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция является полупрозрачной, имеющей пропускание видимого света, которое составляет по меньшей мере 10 %, более предпочтительно, составляющее по меньшей мере 20 %, даже более предпочтительно, составляющее по меньшей мере 30 %, еще зо дополнительно более предпочтительно, составляющее по меньшей мере 50 %, еще более предпочтительно, составляющее по меньшей мере 70 %, наиболее предпочтительно, составляющее по меньшей мере 80 %, а также в частности, составляющее по меньшей мере 90 %.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция является полупрозрачной, имеющей пропускание видимого света, которое составляет самое большое по меньшей мере 90 %, более предпочтительно, составляющее самое большое 80 %, даже более предпочтительно, составляющее самое 5 большое 70 %, еще дополнительно более предпочтительно, составляющее самое большое 50 %, еще более предпочтительно, составляющее самое большое 30 %, наиболее предпочтительно, составляющее самое большое 20 %, а также в частности, составляющее самое большое 10 %.
ю Композиции могут включать одно или больше дополнительных вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из загущающих средств, гелеобразующих средств, противоокислителей, ароматизирующих веществ, хелатообразующих агентов и веществ, способствующих проникновению.
Загущающее средство, повышающее вязкость вещество или гелеобразующее средство могут быть, как правило, включены для того, чтобы сгустить жидкую композицию. При том, что любое походящее загущающее средство может быть включено в композиции настоящего изобретения, предпочтительное
20 загущающее средство, если его применяют, включает одно или более из
следующих: аравийская камедь, альгиновая кислота, бентонит, кальция или
натрия карбоксиметилцеллюлоза, цетостеариловый спирт, метилцеллюлоза,
этилцеллюлоза, глицерин, желатина, гуаровая камедь,
гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,
25 гидроксипропилметилцеллюлоза, камедь бобов рожкового дерева, мальтодекстрин, пектин, полиакриловая кислота и ее производные (карбомеры), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, повидон, пропиленкарбонат, альгинат пропиленгликоля, альгинат натрия, натрия крахмалгликолат, крахмал, высокодиспергированный диоксид кремния,
30 трагакант, трагантовая и ксантановая камедь, а также любая их комбинация. Более предпочтительные загущающие средства представляют собой карбомер, производные целлюлозы, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза и метилцеллюлоза, галактоманнаны, такие как гуаровая камедь и камедь бобов рожкового дерева, натрия альгинат, а также любая их комбинация. Такое
загущающее средство, если оно присутствует, традиционно составляет приблизительно 0,1 масс. % - 20 масс. %, предпочтительно приблизительно 0,3 масс. % - приблизительно 15 масс. %, а также более предпочтительно приблизительно 0,5 масс. % - 4 масс. %, общей массы композиции.
Примеры походящего противоокислительного компонента, если его применяют, включают одно или более следующих: сульфиты; аскорбиновую кислоту; аскорбаты, такие как аскорбат натрия, аскорбат кальция, или аскорбат калия; аскорбилпальмитат; фумаровую кислоту; этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) или его натриевые или кальциевые соли; токоферол; галлаты, такие как пропилгаллат, октилгаллат, или додецилгаллат; витамин Е; бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), а также их смеси. Добавление противоокислительного компонента может помочь повысить и гарантировать устойчивость композиции и обеспечивать устойчиворсть композиции даже после шести месяцев при температуре 40 °С. Походящее количество противоокислительного компонента, если оно присутствует, составляет приблизительно 0,01 масс. % - приблизительно 3 масс. %, предпочтительно приблизительно 0,05 масс. % - приблизительно 2 масс. %, от общей массы композиции.
Композиция в соответствии с изобретением может дополнительно содержать ароматизирующее вещество. Походящие ароматизирующие вещества включают лавандовое масло, розовое масло, лимонное масло и миндальное масло.
Примеры походящего хелатообразующего агента, если его применяют, включают лимонную кислоту, малеиновую кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислота (ЭДТК) и ее натриевые или кальциевые соли.
Композиция в соответствии с изобретением может содержать вещество, способствующее проникновению, которое улучшает трансдермальную доставку лекарственного средства. Походящие вещества, способствующие проникновению, включают циклодекстрины, этанол, олеиновую кислоту,
лецитин, пропиленгликоль, сложные эфиры жирных кислот пропиленгликоля (например, пропиленгликоль дипеларгонат), полиэтиленгликоль, а также терпены, такие как неролидол, гераниол, карвакрол, эвкалиптол, ментол, лимонен, линалоол и цинеол.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция предназначена для лечения острой или хронической боли.
В предпочтительном варианте осуществления, боль относится к ранам, ожогам, ю язвам или нарывам кожи и/или слизистых оболочек.
В другом предпочтительном варианте осуществления, боль относится к поражению костей, поражению суставов и/или поражению мышц.
15 Предпочтительно, боль относится к ревматическому поражению, артритическому поражению, боли в суставах, послеоперационным жалобам, хирургической стоматологии, воспалению кожи (дерматиту), повреждениям кожи, раку кожи, язвам в полости рта и/или спортивным травмам.
20 В предпочтительном варианте осуществления, применение композиции осуществляется местно и/или локально. В этом отношении, местное и/или локальное применение включает любое применение композиции к месту, которое является идентичным месту боли и/или по меньшей мере расположено рядом. В частности, местное и/или локальное применение имеет
25 своей целью доставку тапентадола непосредственно к желательному месту воздействия, таким образом, предотвращая системные побочные эффекты.
Предпочтительно, системную концентрацию тапентадола поддерживают в субтерапевтической концентрации; т.е. во время лечения, системная зо концентрация тапентадола никогда не достигает уровня, который необходим для проявления терапевтического действия, когда лекарственное средство применяют лишь системно.
Композиция может быть применена местно к коже, роговой оболочке глаза, ректальной ткани, слизистой оболочке носа, влагалищу, щечным тканям, слизистой оболочке уретры и/или к выстилке наружного уха.
5 В другом предпочтительном варианте осуществления, применение композиции имеет своей целью вызывать системный механизм действия.
Предпочтительно, композиция в соответствии с изобретением приспособлена для применение один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза ю в день, пять раз в день, шесть раз в день или даже более часто.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция в соответствии с изобретением приспособлена для применения педиатрическими, гериатрическими и/или беременными пациентами.
Для целей описания, педиатрические пациенты предпочтительно включают детей младшего возраста, детей, а также подростков. Предпочтительно верхний возрастной предел таких пациентов составляет 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21.
Для целей описания, гериатрические пациенты предпочтительно включают пациентов с нижним возрастным пределом, составляющим 60, предпочтительно 62, более предпочтительно 64, даже более предпочтительно 66, еще дополнительно более предпочтительно 68, а также в частности 70.
В этом отношении неожиданные консервирующие свойства тапентадола являются даже более полезными, так как орган, одобряющий лекарственные препараты, рекомендовал более строгие стандарты в отношении присутствия консерванта в лекарственных препаратах для педиатрических пациентов. 30 Кроме того, поскольку тапентадол является походящим для лечения боли у пациентов, страдающих от серьезных заболеваний, например, для лечения раковой боли, то таких пациентов, включая педиатрических пациентов, обычно одновременно лечат другими лекарственными препаратами, например, химиотерапевтическими препаратами, которые имеют серьезные побочные
эффекты. При указанных условиях, является даже более желательным не подвергать таких педиатрических пациентов воздействию консервантов, если этого можно избежать.
5 В этом отношении, местное и/или локальное лечение боли также является полезным, так как системная концентрация тапентадола может быть поддержана на субтерапевтическом уровне, и системных побочных эффектов, которые нагружают весь организм, можно избежать. Поддерживать системную концентрацию лекарственного средства на низком уровне является особенно ю решающим в лечении, особенно педиатрических, гериатрических и/или беременных пациентов.
Предпочтительно, композиция представляет собой лекарственную форму для многократного применения, т.е. приспособленную для более, чем одно 15 применение.
Для целей описания, "для многократного применения" предпочтительно означает, что композиция включает более, чем одну дозированную единицу для однократного применения.
Например, когда композиция представляет собой крем для многократного применения, то его весь объем является большим, чем объем, который традиционно применяют за один раз. Вместо этого, крем для многократного применения приспособлен таким образом, чтобы его можно было разделить на
25 многие дозированные единицы, которые необходимо применять на протяжении периода лечения, который обычно составляет несколько дней. Например, когда композиция для многократного применения, которая содержится в ёмкости для хранения, имеет общий объем, составляющий 20 мл, и предписанная единица дозы составляет приблизительно 2 мл один раз в день, на 1-й день периода
30 лечения пациент берет 2 мл, таким образом, в ёмкости для хранения остается 18 мл; на 2-й день периода лечения пациент берет следующие 2 мл, таким образом, в ёмкости для хранения остается 16 мл; и так далее, пока на 10-й день пациент возьмет всё количество.
В предпочтительном варианте осуществления, мягкая композиция на водной основе в соответствии с изобретением является готовой к применению, т.е. не требует отдельных стадий обработки, таких как диспергирование в жидкой среде, перед тем, как ее может применить пациент.
Специалист знает, что мягкая композиция на основе воды в соответствии с изобретением, в качестве альтернативы, может быть запущена в серийное производство в качестве прекурсора в виде сухого порошка, который должен быть диспергирован в соответствующем количестве воды перед его первым применением.
Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением. Все предпочтительные варианты осуществления, которые описаны выше в связи с композицией в соответствии с изобретением, также применяются к лекарственной форме в соответствии с изобретением.
Еще дополнительный аспект изобретения относится к применению тапентадола для изготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше, или фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечение боли.
В предпочтительном варианте осуществления, композицию изготовляют посредством плавления ее мягких и/или твердых ингредиентов, необязательно в присутствие других ингредиентов, а также смешивания их с другими ингредиентами до получения однородной смеси.
В другом предпочтительном варианте осуществления, композицию изготовляют посредством отдельного приготовления
водной фазы, содержащей тапентадол, воду и предпочтительно поверхностно-активное вещество; и
липидной фазы, содержащей липид, а также необязательно другие ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, воски и/или лубриканты;
5 и смешивания двух фаз после этого, предпочтительно при повышенной температуре, при которой обе фазы являются жидкими.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, композицию изготавливают посредством растирания в порошок двух или более ю ингредиентов.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, композицию изготавливают с помощью смесителей мазей1.
15 Еще один дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения боли, содержащему местное и/или локальное применение фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше, или фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, как описано выше, для пациента, который в этом нуждается.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, композиция в соответствии с изобретением,

• где содержание тапентадола находится в пределах от 0,01 - 50 масс. %; 25 и/или
• где содержание воды составляет по меньшей мере 0,5 масс. %; и/или
• которая содержит поверхностно-активное вещество, имеющее значение

30 ГЛБ, которое составляет по меньшей мере 10; и/или

• которая содержит липид, предпочтительно триглицерид; и/или
• которая содержит воск, выбранный из шерстяного воска, карнаубского воска, пчелиного воска, твёрдого парафина, мягкого парафина и белого вазелина;

5 - которая не содержит какого-либо консерванта; и/или
- которая представляет собой двухфазную или многофазную систему, содержащую по меньшей мере одну водную и по меньшей мере одну липидную фазу, и водная фаза предпочтительно представляет собой
ю когерентную фазу; и/или

• которая представляет собой Неньютоновскую жидкость; и/или
• которая демонстрирует характеристики текучести псевдопластичной 15 жидкости; и/или
• которая приспособлена для местного и/или локального применения; и/или
• которая приспособлена для применения педиатрическими, гериатрическими

20 и/или беременными пациентами.
- изготовление которой включает плавление мягких и/или твердых ингредиентов.
25 ПРИМЕРЫ
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но не должны толковаться в качестве ограничивающих его объем.
Пример 1:
Кремы были составлены в соответствии со следующими составами. Таблица 1:
Ингредиенты [масс. %]
С-1
1-1
I-2
Водная фаза
Тапентадол HCI
0,0
0,6
1,25
Макрогол-20-глицерин-моностеарат (Tagat S2)
7,0
7,0
7,0
Очищенная вода
50,0
49,4
48,75
Липидная фаза
Глицеринмоностеарат
4,0
4,0
4,0
Цетиловый спирт
6,0
6,0
6,0
Miglyol(r) 812
7,5
7,5
7,5
Белый вазелин
25 5
25,5
25,5
5 В кремах водная фаза представляет когерентную фазу (типа масло-вода), так, что лекарственная форма должна быть в принципе чувствительной к микробному загрязнению. Лекарственные формы хранили в ёмкости из жёлтого стекла.
ю Если предположить, что тапентадол гидрохлорид присутствует только в водной фазе, его концентрация в ней составляет 12,0 мг/мл (10,3 мг/мл тапентадола) для лекарственной формы в соответствии с изобретением 1-1, и 25,0 мг/мл (21,46 мг/мл тапентадола) для лекарственной формы в соответствии с изобретением I-2.
К лекарственным формам добавляли Staphylococcus aureus (Staph, aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) и Candida albicans и их эффективность антимикробной защиты оценивали в соответствии с опытом "эффективность антимикробной защиты", как 20 рекомендовано Европейской Фармакопеей.
Критерии приемлемости опыта для препаратов в соответствии с Европейской Фармакопеей приведены в Таблицах 2 и 3. Критерии А выражают рекомендованную эффективность, которой необходимо достичь. В 25 обоснованных случаях, где критерии А не могут быть достигнуты, например, по
(ОП = отсутствие повышения, ОВ = отсутствие восстановления)
ю Таблица 3: Критерии приемлемости для парентеральных препаратов (опыт "Эффективность антимикробной защиты", Европейская Фармакопея)
Критерии опыта
Логарифмическое уменьшение 6 ч 24 ч 7д 14 д 28 д
Бактерии А В
2 3 - - ОВ 1 3 - ОП
Грибы А В
2 - ОП 1 ОП
(ОП = отсутствие повышения, ОВ = отсутствие восстановления)
Опыты "эффективность антимикробной защиты" выявили, что плацебо крем не показывает какого-либо консервирующего действия лекарственной формы как таковой. Антимикробное действие лекарственной формы, содержащей тапентадол HCI, является, таким образом, следствием присутствия
20 тапентадола. Более того, было продемонстрировано, что эффективность антимикробной защиты зависит от количества тапентадола; при этом лекарственная форма в соответствии с изобретением 1-1, содержащая 10,3 мг тапентадола на мл водной фазы была защищена с помощью тапентадола до определенной степени, однако Staph, aureus (крит. А и В) и Aps. niger (крит. А)
25 были не достаточно снижены во время проведения опыта в соответствии с
параметрами опыта. Лекарственная форма в соответствии с изобретением 1-2 (21,6 мг тапентадола на мл водной фазы), однако, была достаточно защищена с помощью тапентадола, даже для всех испытуемых бактерий / грибов.
5 Заключение:
Опыты с применением разных концентраций тапентадола в креме показывают, что концентрация, где начинается консервирующее действие тапентадола, лежит в пределах между 12 и 25 мг тапентадола HCI в 100 мл водной фазы. При соответствующей концентрации, тапентадол, таким образом может ю применяться в качестве консерванта для кремов.
Пример 2:
Кривые вязкости примеров в соответствии с изобретением 1-1 и I-2 определяли 15 следующим образом:
Опыты проводили с помощью устройства Haake RotoVisco RV1 (сенсор С60/10 вместе с контроллером температуры DC30, компания Haake) при 25,0±0,1 °С. Материал (1,0 мл) помещали между статором и ротором и при этом зазор 20 между ними приспосабливали к 0,052 мм. Материал закаляли при температуре 25,0 СС перед началом опыта. Кривую вязкости определяли с использованием программного обеспечения RheoWin 3, и значения вязкости (п= 4) при разных напряжениях сдвига (А = 40 с"1) определяли для того, чтобы охарактеризовать образцы в соответствии с изобретением.
Кривая вязкости изображена на Фигуре 1 и высчитанные значения вязкости приведены в следующей таблице.
В обоих случаях вязкость понижается с повышением скорости сдвига, т.е. обе жидкости демонстрируют псевдопластичную текучесть.
5 Пример 3:
Антимикробное действие тапентадола при рН 3 и рН 8
Готовили раствор тапентадола с концентрацией, составляющей 15 мг/мл ю тапентадола (в виде свободного основания). Значение рН доводили до заданного значения, которое составляло 3 или 8, применяя лимонную кислоту и 1N раствора NaOH, соответственно. Никакой дополнительной буферной системы не добавляли. Чтобы гарантировать то, что раствор плацебо как таковой не показывает антимикробного действия, готовили раствор плацебо с 15 рН 8, с фиксированием на том же значении рН, даже если использовали разное количество 1N раствора NaOH для регулирования рН.
Изготавливали лекарственные формы, наполняли ими стеклянные бутылки и стерилизовали в автоклаве на протяжении 30 мин при 121 °С и 2 бара. В 20 стерилизованные стеклянные бутылки добавляли Staphylococcus aureus (Staph, aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) и Candida albicans для проведения опыта "Эффективность антимикробной защиты" в соответствии с монографией 5.1.3. Европейской Фармакопеи 6.6.
25 Критерии приемлемости опыта Европейской Фармакопеи для парентеральных препаратов приведены в Таблице 1 (ОП = отсутствие повышения, ОВ = отсутствие восстановления). Критерии А выражают рекомендованную эффективность, которая должна быть достигнута, в обоснованных случаях, когда критерии А не могут быть достигнуты, например, по причине повышенного
зо риска неблагоприятной реакции, должны удовлетворяться критерии В. Для того, чтобы снизить количество опытов для указанной первой серии опытов со значением рН, контрольные точки через 6 и 24 часов были заменены контрольными точками через 30 мин (таблица 5).
Результаты микробного тестирования растворов приведены для каждых бактерий / грибов в Таблицах 6-9.
При отсутствии дополнительных консервантов, раствор тапентадола с рН 3 является не достаточно защищен в соответствии с Европейской Фармакопеей (крит. А и В) для Asp. niger и Cand. albicans, в то время как раствор тапентадола с рН 8 удовлетворяет крит. А и В для все испытуемых бактерии и грибов. Раствор плацебо с рН 8 не показывает консервирующего действия раствора как такового, так, что антимикробное действие лекарственной формы, содержащей тапентадол HCI, является следствием добавленного количества тапентадола HCI. Принимая во внимание указанные результаты, может быть продемонстрирована чёткая зависимость влияния значения рН на консервирующее действие раствора тапентадола HCI.
Раствор тапентадола HCI с более высоким значением рН, составляющим 8, имеет улучшенное антимикробное действие, в сравнении с раствором со
значением рН, составляющим 3, таким образом, была выявлена чёткая зависимость влияния значения рН - значения раствора на консервирующее действие тапентадола.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мягкая фармацевтическая композиция на водной основе, содержащая тапентадол или его физиологически приемлемую соль.
Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 1, которая приспособлена для местного и/или локального применения.
Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 1 или 2, где значение рН водной фазы композиции составляет по меньшей мере 5.5.
Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов для применения в лечении хронической или острой боли.
Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 4, где боль относится к ревматическому поражению, артритическому поражению, болям в суставах, послеоперационным жалобам, хирургической стоматологии, воспалению кожи (дерматиту), повреждениям кожи, раку кожи, язвам в полости рта и/или к спортивным травмам.
Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которую выбирают из группы, состоящей из мазей, кремов, жидких мазей, гелей, эмульсий, суспензий, лосьонов, линиментов, паст, примочек, суспензионных гелей и эмульсионных гелей.
Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая представляет собой двухфазную лекарственную форму или многофазную лекарственную форму.
Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, где содержание тапентадола составляет по меньшей мере 0,55 масс. %, из расчёта общей массы композиции.
9. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая
(i) не содержит какого-либо консерванта; или
(ii) дополнительно содержит консервант в количестве, которое при 5 отсутствии тапентадола будет не достаточным для защиты
фармацевтической композиции, в соответствии с Европейской Фармакопеей.
10. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 9, где
ю содержание консерванта составляет не более 5,0 масс. %, из расчёта
общей массы композиции.
11. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит липид и/или
15 поверхностно-активное вещество.

1. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 11, где липид выбирают из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов; а также их смесей.
2. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 11 или 12, где поверхностно-активное вещество имеет значение ГЛБ, которое составляет по меньшей мере 12.

25 14. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая демонстрирует характеристики текучести псевдопластичной жидкости.
15. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из
30 предшествующих пунктов, которая демонстрирует срок годности в
условиях ускоренного старения, который составляет по меньшей мере 3 месяца.
ЗОСН
(19)

 

[DELY]

и че,это будут читать?гпахуя оно тут надо?

 

[mojo]

Нормальная тема, но на гидре он вроде стоит дороже трама. В аптеках (нормальных, в торчковых его нету) он тоже дороже 850р за 20 колес по 50мг против трамыча 250р за 20 колес сотых.
Вставляет лучше трама
100 мг эквивалентно 200 мг трама. Прёт мягче, приятнее, нету ебаных эффектов как с бодуна у трамыча.

На гидре он у нас стоит 1900 за 1 лист 100 мг (10 таб.), в МСК вроде ~2500, если не ошибаюсь. Кстати, на гидре написано это, что он в 2 раза сильнее (при эквивалентных дозировках), но это инфа продавца, в инете таких данных я пока не видел. Если ты сам жрал его и подтверждаешь, что 50 мг как 100 мг трама, то эт замечательно, значит есть в нем определенный смысл. Но, бля, держит он мало, ~4 часа... Сколько он держит-то по времени и на какой толер пробовал, и что это за трамовый бодун ты имел ввиду?