Shugga Choo
ШуЧу
ЭФЕДРИН ГИДРОХЛОРИД
Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, горького вкуса, без запаха, легко растворим в воде, растворим
в 95 спирге, практически не растворим в эфире, т. пл. 216-220 , [а]20
от -33 до -36 (5 о водный раствор).
Ислытання ра подлинность, чистоту, количественное определение регламентируются Госфармакопеен Х (стр. 267).
По фармакологическому действию эфедрин близок к адреналину,
он действует менее резко и продолжительно, эффективен при приеме внутрь. Оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему. Применяется при остром снижении артериального давления, при бронхиальной асгме, коклюше, крапивнице, вазомоторном насморке,
морской болезни, миастении, при отравлении наркотиками и снотворными.
Выпускается в таблетках по 0,025 г и ампулах по 1 мл 5% раствора (список Б).
До недавнего времени эфедрин получали исключительно из природного сырья - различных видов эфедры. Но недостаточные количества дикорастущей эфедры, запасы которой все время сокращаются, вызвали необходимость разработки методов получения синтетического эфедрина, пригодных для промышленного использования. К таким методам следует отнести микробиологическое получение оптически активного эфедрина из бензальдегида и методы синтеза рацемического эфедрина на основе пропионовой кислоты или монохлоруксусной кислоты с последующим делением рацемата на оптические изомеры,
В работах по синтезу эфедрина важное место занимают проблемы стереохимии. Молекула 1-фенил-2-метиламинопропанола-1 благодаря наличию двух асимметрических атомов углерода существует в виде двух диастсрсомеров: эфедрина (эритро-изомер) и псевдоэфедрина (трео-изомер). Каждый из диастереомеров является рацематом-состоит из двух оптических изомеров: лево- и иравовращающего. Природный алкалоид эфедрин является левовращающим эритро-изомером. Получение оптически активного эфедрина из бензальдегида (I) основано на биосинтезе левовращающего фенилацетилкарбинола (II)
в результате сбраживания патоки и сахара дрожжами в присутствии бензальдегида [1, 2]. Процесс брожения контролируют по изменению величины оптического вращения реакционной массы. По окончании биосинтеза выделяют 30-40% II, который подвергают восстановительному метиламинированию в дибутиловом эфире с платиновым катализатором [З]. Полученное основание L-эфедрина (III) переводят в гидрохлорид IV.
Недостатками метода являются применение больших объемов эфира, высокие требования к чистоте бензальдегида, значительные затраты пищевого сырья (для получения 1 кг эфедрина расходуется 9 кг сахара,
64 кг патоки, 6 кг дрожжей). Кроме того, L-фенилацетилкарбинол нестоек и его необходимо хранить при низких температурах.
Получение рацемического эфедрина из пропионовой кислоты (V) осуществляют по следующей схеме [4]. С помощью треххлористого фосфора V превращают в пропионилхлорид (VI), из которого по реакции Фриделя-Крафтса в среде бензола получают пропиофенон (VII). Последний бромируют до а-бромпропиофенона (VIII), который без выделения действием метиламина переводят в ц-метиламинопропиофенон (IX). При каталитическом гидрировании IX с палладием на угле или с никелем Ренея образуется смесь рацемических эфедрина (X) и псевдо-
эфедрина (XI), из которой Х выделяют в виде гидрохлорида [5-8]. Х делят на оптические изомеры, а псевдоэфедрин изомеризуют и получают дополнительное количество X. Деление на оптические изомеры можно проводи гь также на стадии аминокетона IX, а затем, восстанавливая левовращающий изомер, получать из него IV [9].
К недостаткам метода следует отнести применение дефицитной в настоящее время и достаточно дорогой пропионовой кислоты, а также образование в процессе производства в качестве промежуточного продукта а-бромкетона VIII, являющегося сильным лакриматором. Получение рацемического эфедрина из монохлоруксусной кислоты (XIII) через восстановительное метиламинирование бензоилацетила (XII) осуществляется по следующей схеме: хлоруксусную кислоту (XIII) с ге-толуолсульфамидом (XIV) в присутствии ечкого натра преврашают в га-толуолсульфамидоуксусную кислоту (XV), которую переводят в хлорангидрид (XVI) с тиоиилхлоридом, и далее XVI без выделения превращают в присутствии хлористого алюминия в а-(гетолуолсульфамидо)-ацетофенон (XVII). XVII оксиметипиоуют и полученный а-(/1-толуолсульфамидо)-(3-оксипрориофеноч (XVIII) превращают в XII кипячением с 43-46% серной кислотой. Выход XII-47,1% на монохлоруксусную кислоту [10, II]. Бензоилаиетил (XII) подвергают восстановительному метнламинилованию и из образующейся смеси эфедрина (X) и псевдоэфедрина (XI) выделяют Х в виде труднорастворимого в воде оксалата (XIX). Из маточного раствора подщелачиванием едким кали выделяют XI. В данном случае применение едкого натра исключено, так как оксалат натрия плохо растворим в воде. При кипячении XIX со спиртовым раствором хлористого водорода образуется гидрохлорид Х с выходом около 50% на бензоилацетил; выход XI составляет 13-15%.
Для получения L-эфедрина рацемический Х делят на оптические антиподы с помощью дибензоил-Д-винной кислоты (XX). Для раяделения используют Х НС1 и натриевую соль XX, при этом из водного раствора выделяется труднорастворимый дибензоил D-тартрат Dэфедрина(XXI), а остающиеся в растворе соли ^.-эфедрина (IV) последовательным переведением в основание, а затем в гидрохлорид превращают в фармакопейный продукт
Из соли XXI регенерируют кислоту XX и D эфедрин (XXII) Последний подвергают рацемизации нагреванием с этичятом натрия при 190-195 Образующуюся смесь рацемических эфе1рина (X) и псевдоэфедрина (XI) разделяют через оксалаты
DL-Псевдоэфедрин изомеризуют в тех же условиях, в которых проводят рацемизацию Д-эфедрина, в данном случае также получают смесь рацемических эфедрина и псевдозфедрина Выход OL эфедрина
с учетом полученного после изомеризации псевдоэфедрина составляв около 50%
Получение эфедрина из монохлоруксусиой кислоты
1. п-Толуолсульфамидоуксуснач кислота (XV). К 13 л воды при перемешивании прибавляют 6,6 кг (70 мол) 42% раствора едкого натра
и 6,85 кг (40 мол) я-толуолсульфамида (XIV) Массу нагревают до 40
и к раствору натриевой соли XIV приливают раствор 2,56 кг (26,7 мол)
99,6% монохлоруксусной кислоты (XIII) в 3,75 л воды После этого смесь нагревают 3 часа при 90-95 , охлаждают до 70 , подкисляют 27,5% соляной кислотой до рН 6,0-7,0 и охлаждают далее до 20-25 ,
Выпавшие кристаллы не вошедшего в реакцию XIV отфильтровывают, промывают 4 л теплой (30-35 ) воды и сушат. Выделяют 2,5 кг XIV, т. пл. 137-139 , который используют в последующих загрузках. Фильтрат и Промывные воды подкисляют при 50 соляной кислотой до рН 2,5-3,0 и охлаждают до 20 . Выпавшие кристаллы XV отфильтровывают, промывают 2,5 л холодной воды и сушат Получают 5 кг' (80% на XIII) 98,5% XV, т. пл. 139-141 .
2. а-(п-Толуолсульфамидо)-ацетофенон (XVII). К 8 л безводного бензола при размешивании прибавляют 4,68 кг (20 мол) 98% XV и 2,84 кг (23,2 мол) 98% тионилхлорида. Реакционную массу нагревают
45 минут при 50 и 30 минут при 54-56 до полного растворения XV.
Бензольный раствор хлорангидрида (XVI) приливают в течение 1I'/sчасов к смеси 6,5 л безводного бензола и 4,6 кг (35,8 мол) 98,5% хлористого алюмшшя, поддерживая температуру не выше 25 . Реакционную массу перемешивают 1 час, затем постепенно при энергичном перемешивании выливают в смесь 20 л воды и 2 л соляной кислоты,
предварительно охлажденной до 0 . При разложении комплекса температура не должна превышать 10 . После отстаивания водный слой отделяют, а к смеси XVII и бензола приливают 25 л воды и отгоняют бензол. От расплавленного XVII отсасывают около 22 л воды,осадок промывают 2 раза по 15 -i горячей воды (80-90 ), перемешивая каждый раз в течение 10 минут. К расплавленному осадку приливают 15 л горячей воды и при самоохлаждении перемешивают до начала кристаллизации; затем охлаждают до 25-30 , осадок отфильтровывают, промывают водой (2Х10 л) до отсутствия кислой реакции на конго, хорошо отжимают и переносят в раствор 0,3 кг кальцинированной соды в 20 л воды. Перемешивают 30 минут, XVII отфильтровывают, промывают водой и отжимают. Получают 5,65 кг светло-коричневой пасты, содержащей 5,2 кг XVII (90% на XV), т. пл. 95-98 . Для последующей работы вещество не подвергают дальнейшей очистке.
3. а-(га-Толуолсульфамидо)-р-оксипропиофенон (XVIII). К смеси 21,5 л 50% изопропилового спирта, 5,53 кг пасты XVII (5,1 кг в пересчете на 100%; 17,5 мол), 0,5 кг (~5 мол) бикарбоната натрия (рН среды должен быть 8,0-8,5) при перемешивании прибавляют 2 кг (35 мол) 37% формалина. Массу нагревают 1 час при 59-61 , охлаждают до 15 , осадок отфильтровывают, промывают 2,5 л 50% изопропилового спирта, 2,5 л воды, 1 л 10% соляной кислоты и водой. Получают 7,3 кг пасты XVIII, содержащей 4,65 кг (14,8 мол)' сухого вещества, т. пл. 144-148 (в пределах 2 ). Выход технического XVIII составляет 84% на XVII, или 60,4% на монохлоруксусную кислоту. 4. Бензоилацетил (XII). 17,3 кг (80 мол) 45% серной кислоты и 3,14 кг пасты XVIII (в пересчете на 100%-2 кг) кипятят при перемешивании 10-12 часов, отгоняя образующийся XII с водой. Получают 0,765 кг технического XII, который высушивают хлористым кальцием. Сухой XII перегоняют в вакууме. Выход 0,73 кг (78% на XVIII, или 47,1% на монохлоруксусную кислоту), т. кип. 99-101 (12 мм). 5. Оксалат DL-эфедрина (XIX). В автоклав, снабженный быстроходной мешалкой (120 об/мин), загружают 1 л метанола, 806 мл раствора метиламина в метаноле с содержанием метиламина 0,133 кг (4,26 мол) и 85 г пасты никеля Ренея. Автоклав наполняют водородом до давления 6 атм. и при температуре 35-38 из мерника прибавляют в течение 2 часов 0,59Ь кг (4 мол) 99,3% XII. Как только давление снизится до 3 атм., водород подкачивают до первоначального давления.
За время прибавления XII поглощается примерно 50% рассчитанного количества водорода. Продолжительность гидрирования 6-10 часов. Реакционною массу отфильтровывают от катализатора, метан отговяют. К остатку приливают 2 л воды и при 55 -0,2 кг (0,143 кг 100%, 1,6 мол) двухводной щавелевой кислоты. Смесь перемешивают 20 минут при 55-65 и 1 час при 10-15 , XIX отфильтровывают и промывают водой (3Х130 мл). Первую промывную воду присоединяют к маточнику, который передают на выделение псевдоэфедрина. Затем XIX промывают метанолом (>iX250 мл), отжимают и сушат при 100 до постоянного веса. Получают 0,4 кг (47,7% на XII) XIX, т. пл. 240244 .
Для выделения DL-псевдоэфедрина (XI) водный маточный раствор от XIX вместе с первой промывной водой обрабатывают при 10 и перемешивании 0,26 кг 40% едкого кали. Оставляют на 1 час при 5-10 , выпавшие кристаллы XI отфильтровывают, промывают водой (2х75 мл) и сушат при температуре не выше 70 . Получают 78 г (13,8% на XII) XI в виде желтоватого кристаллического вещества, т. пл. 105-110 .
6. Гидрохлорид DL-эфедрина (X НСl). Суспензию 0,4 кг (0,95 мол) XIX в 600 мл спирта нагревают при перемешивании до кипения и прибавляют раствор хлористого водорода (105 г, 2,87 мол; в 1,1 л спирта.
Кипятят 20 минут, охлаждают при 10 2 часа, отфильтровывают выделившийся Х НСl, промывают охлажденным до 10 спиртом (2Х100мл), отжимают и сушат. Получают 33/ г (88% на XiX) Х НСl, т. пл. 186-188 .
Спиртовой маточник вместе с промывным спиртом нейтрализуют 40% раствором едкого кали до рН 6,0-7,5 и, не отфильтровывая осадка, отгоняют спирт. Остаток перемешивают 30 минут с 550 мл воды, нера-
створившиися осадок отфильтровывают, промывают водой (3Х70 мл) и затем метанолом (3Х40 мл). Получают 31,5 г XIX, т. пл. 240 , который присоединяют к XIX, полученному ранее.
Выход Х НСl с учетом возвращенного XIX составляет 95,4% на XIX и 52,5% на XII с учетом нсевдоэфедрина, превращенного путем изомеризации в XIX.
7. Дибензоил-D-тартрат D-эфедрина (XXI). К 1,36 л воды прибавляют 0,34 кг (0,904 мол) дибензоил-О-винной кислоты (XX) и постепенно при перемешивании в течение 1 часа приливают 0,366 кг (1,82 мол)
20% раствора едкого натра до полного растворения кислоты; рН раствора должен быть ~6,5. Полученный раствор прибавляют в течение
1 часа при перемешивании к нагретому до 80 раствору 600 г (3 мол)
Х-НС1 в 1,21 л воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут при 80-90 и 45 минут при 20 . Выпавшие кристаллы XXI отфильтровывают, промывают 2 раза водой по 210 мл и отжимают. Промывную воду присоединяют к фильтрату (3,3 л) и передают на стадию выделения IV. Получают 502 г (97.5% на Х . НС1) XXI, т. пл. 158-160 .
8. Гидрохлорид L-эфедрина (IV). К 3,3 л фильтрата, полученного после выделения XXI, при перемешивании прибавляют 0,19 кг 42% раствора едкого натра до рН 13,0. Выделившееся основание L-эфедрина экстрагируют бензолом (6Х500 мл). Бензольные экстракты объединяют и извлекают IV 2,7 л 3,7% соляной кислоты в три приема (1,5; 0,6 и 0,6 л). Солянокислые растворы IV отделяют и упаривают в вакууме (200-300 мм) досуха, постепенно поднимая температуру реакционной массы до 100 .
Остаток IV кипятят с 1,27 л спирта до растворения. Раствор кипятят 10 минут с 15 г угля и фильтруют горячим. Уголь промывают 50 мл горячего спирта, который присоединяют к основному фильтрату. Фильтрат охлаждают до 15 , выпавшие кристаллы IV отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 мл охлажденного спирта. Получают первую порцию IV, которая составляет 77% от общего выхода. Спиртовой маточник вместе с промывным спиртом обрабатывают при нагревании 5 г угля, охлаждают до 20 , фильтруют, уголь промывают 25 мл спирта. От фильтрата отгоняют 0,95 л спирта. Остаток охлаждают до 15 и отфильтровывают дополнительное количество IV, который промывают 2 раза по 20 мл спирта и присоединяют к первой порции. IV сушат при 80 до постоянного веса. Получают 255 г IV, т. пл. 216-218,5 , [а] D 20 = -33,1 . Вторичный спиртовой маточник упаривают до 2/3 объема и получают 14 г Х-НС1 с т. пл. 183-195 , который передают на разделение. Выход IV с учетом возвращенного Х НС1 составляет 87% на взятый для разделения Х НСl.
9. Выделение D-эфедрина (XXII) и регенерация дибензоил-D-винной кислоты (XX). К суспензии 0,502 кг (0,73 мол) XXI в 1,5 л воды
при 14-15 в течение 15 минут прибавляют 310 мл соляной кислоты. Реакционную массу перемешивают 30 минут при 14-15 , вносят в качестве кристаллы XX и перемешивание продолжают еще 4 часа. Кристаллический осадок XX отфильтровывают, промывают водой (3Х200 мл) и сушат при 50 . Получают 0,24 кг (83% на XXI) 96% XX, т. пл. 86-87 , которую снова используют.
К фильтрату вместе с промывной водой прибавляют 0,38 кг 42% раствора едкого натра до рН 13,0. Выделившееся основание Dmd%&[HASHTAG]#036[/HASHTAG];`(-
на экстрагируют бензолом (6х0,5 л), бензол отгоняют, получают 0,232 кг
(93,5% на XXI) D-эфедрина, т. пл. 35-38 , [а] D 20 = +6,5 (в этаноле).
D-Эфедрин передают на рацемизацию.
10. Рацемизация D-эфедрина (XXIII). Смесь 0,12 кг (0,73 мол) XXII, 6 г едкого натра, 120 мл безводного спирта и 240 мл бензола на-
гревают при перемешивании до 85-90 . За 1.5-2 часа отгоняется около 370 мл азеотропной смеси вода - спирт - бензол. Реакционную
массу нагревают 2.5 часа при 195 . Образующийся плав охлаждают до 80 и приливают 480 мл воды. К эмульсии при 60 и перемешивании
прибавляют 43 г щавелевой кислоты, перемешивают при 60-65 еще 30 минут, охлаждают до 25 и после выдержки в течение 1 часа отфильтровывают XIX. Осадок промывают водой (2х100 мл), присоединяя промывную воду к фильтрату, 1 раз 50 мл метанола и сушат до постоянного веса. Получают 84 г XIX, т. пл. 243-245 , из которых по
методу, описанному выше, может быть получено 76,5 г Х НС1. Для вы-
деления XI из водного маточника его обрабатывают так же, как'на стадии 5. Получают 32 г DL-псевдоэфедрина, т. лл. 116-118 . Выход
XIX-55%, а выход XI-26,6% на D-эфедрин.
М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков Синтетические химико-фармацевтические препараты
"Москва" 1971 г.
dissociative
© Лаборант
Олдфаг DS
Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, горького вкуса, без запаха, легко растворим в воде, растворим
в 95 спирге, практически не растворим в эфире, т. пл. 216-220 , [а]20
от -33 до -36 (5 о водный раствор).
Ислытання ра подлинность, чистоту, количественное определение регламентируются Госфармакопеен Х (стр. 267).
По фармакологическому действию эфедрин близок к адреналину,
он действует менее резко и продолжительно, эффективен при приеме внутрь. Оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему. Применяется при остром снижении артериального давления, при бронхиальной асгме, коклюше, крапивнице, вазомоторном насморке,
морской болезни, миастении, при отравлении наркотиками и снотворными.
Выпускается в таблетках по 0,025 г и ампулах по 1 мл 5% раствора (список Б).
До недавнего времени эфедрин получали исключительно из природного сырья - различных видов эфедры. Но недостаточные количества дикорастущей эфедры, запасы которой все время сокращаются, вызвали необходимость разработки методов получения синтетического эфедрина, пригодных для промышленного использования. К таким методам следует отнести микробиологическое получение оптически активного эфедрина из бензальдегида и методы синтеза рацемического эфедрина на основе пропионовой кислоты или монохлоруксусной кислоты с последующим делением рацемата на оптические изомеры,
В работах по синтезу эфедрина важное место занимают проблемы стереохимии. Молекула 1-фенил-2-метиламинопропанола-1 благодаря наличию двух асимметрических атомов углерода существует в виде двух диастсрсомеров: эфедрина (эритро-изомер) и псевдоэфедрина (трео-изомер). Каждый из диастереомеров является рацематом-состоит из двух оптических изомеров: лево- и иравовращающего. Природный алкалоид эфедрин является левовращающим эритро-изомером. Получение оптически активного эфедрина из бензальдегида (I) основано на биосинтезе левовращающего фенилацетилкарбинола (II)
в результате сбраживания патоки и сахара дрожжами в присутствии бензальдегида [1, 2]. Процесс брожения контролируют по изменению величины оптического вращения реакционной массы. По окончании биосинтеза выделяют 30-40% II, который подвергают восстановительному метиламинированию в дибутиловом эфире с платиновым катализатором [З]. Полученное основание L-эфедрина (III) переводят в гидрохлорид IV.
Недостатками метода являются применение больших объемов эфира, высокие требования к чистоте бензальдегида, значительные затраты пищевого сырья (для получения 1 кг эфедрина расходуется 9 кг сахара,
64 кг патоки, 6 кг дрожжей). Кроме того, L-фенилацетилкарбинол нестоек и его необходимо хранить при низких температурах.
Получение рацемического эфедрина из пропионовой кислоты (V) осуществляют по следующей схеме [4]. С помощью треххлористого фосфора V превращают в пропионилхлорид (VI), из которого по реакции Фриделя-Крафтса в среде бензола получают пропиофенон (VII). Последний бромируют до а-бромпропиофенона (VIII), который без выделения действием метиламина переводят в ц-метиламинопропиофенон (IX). При каталитическом гидрировании IX с палладием на угле или с никелем Ренея образуется смесь рацемических эфедрина (X) и псевдо-
эфедрина (XI), из которой Х выделяют в виде гидрохлорида [5-8]. Х делят на оптические изомеры, а псевдоэфедрин изомеризуют и получают дополнительное количество X. Деление на оптические изомеры можно проводи гь также на стадии аминокетона IX, а затем, восстанавливая левовращающий изомер, получать из него IV [9].
К недостаткам метода следует отнести применение дефицитной в настоящее время и достаточно дорогой пропионовой кислоты, а также образование в процессе производства в качестве промежуточного продукта а-бромкетона VIII, являющегося сильным лакриматором. Получение рацемического эфедрина из монохлоруксусной кислоты (XIII) через восстановительное метиламинирование бензоилацетила (XII) осуществляется по следующей схеме: хлоруксусную кислоту (XIII) с ге-толуолсульфамидом (XIV) в присутствии ечкого натра преврашают в га-толуолсульфамидоуксусную кислоту (XV), которую переводят в хлорангидрид (XVI) с тиоиилхлоридом, и далее XVI без выделения превращают в присутствии хлористого алюминия в а-(гетолуолсульфамидо)-ацетофенон (XVII). XVII оксиметипиоуют и полученный а-(/1-толуолсульфамидо)-(3-оксипрориофеноч (XVIII) превращают в XII кипячением с 43-46% серной кислотой. Выход XII-47,1% на монохлоруксусную кислоту [10, II]. Бензоилаиетил (XII) подвергают восстановительному метнламинилованию и из образующейся смеси эфедрина (X) и псевдоэфедрина (XI) выделяют Х в виде труднорастворимого в воде оксалата (XIX). Из маточного раствора подщелачиванием едким кали выделяют XI. В данном случае применение едкого натра исключено, так как оксалат натрия плохо растворим в воде. При кипячении XIX со спиртовым раствором хлористого водорода образуется гидрохлорид Х с выходом около 50% на бензоилацетил; выход XI составляет 13-15%.
Для получения L-эфедрина рацемический Х делят на оптические антиподы с помощью дибензоил-Д-винной кислоты (XX). Для раяделения используют Х НС1 и натриевую соль XX, при этом из водного раствора выделяется труднорастворимый дибензоил D-тартрат Dэфедрина(XXI), а остающиеся в растворе соли ^.-эфедрина (IV) последовательным переведением в основание, а затем в гидрохлорид превращают в фармакопейный продукт
Из соли XXI регенерируют кислоту XX и D эфедрин (XXII) Последний подвергают рацемизации нагреванием с этичятом натрия при 190-195 Образующуюся смесь рацемических эфе1рина (X) и псевдоэфедрина (XI) разделяют через оксалаты
DL-Псевдоэфедрин изомеризуют в тех же условиях, в которых проводят рацемизацию Д-эфедрина, в данном случае также получают смесь рацемических эфедрина и псевдозфедрина Выход OL эфедрина
с учетом полученного после изомеризации псевдоэфедрина составляв около 50%
Получение эфедрина из монохлоруксусиой кислоты
1. п-Толуолсульфамидоуксуснач кислота (XV). К 13 л воды при перемешивании прибавляют 6,6 кг (70 мол) 42% раствора едкого натра
и 6,85 кг (40 мол) я-толуолсульфамида (XIV) Массу нагревают до 40
и к раствору натриевой соли XIV приливают раствор 2,56 кг (26,7 мол)
99,6% монохлоруксусной кислоты (XIII) в 3,75 л воды После этого смесь нагревают 3 часа при 90-95 , охлаждают до 70 , подкисляют 27,5% соляной кислотой до рН 6,0-7,0 и охлаждают далее до 20-25 ,
Выпавшие кристаллы не вошедшего в реакцию XIV отфильтровывают, промывают 4 л теплой (30-35 ) воды и сушат. Выделяют 2,5 кг XIV, т. пл. 137-139 , который используют в последующих загрузках. Фильтрат и Промывные воды подкисляют при 50 соляной кислотой до рН 2,5-3,0 и охлаждают до 20 . Выпавшие кристаллы XV отфильтровывают, промывают 2,5 л холодной воды и сушат Получают 5 кг' (80% на XIII) 98,5% XV, т. пл. 139-141 .
2. а-(п-Толуолсульфамидо)-ацетофенон (XVII). К 8 л безводного бензола при размешивании прибавляют 4,68 кг (20 мол) 98% XV и 2,84 кг (23,2 мол) 98% тионилхлорида. Реакционную массу нагревают
45 минут при 50 и 30 минут при 54-56 до полного растворения XV.
Бензольный раствор хлорангидрида (XVI) приливают в течение 1I'/sчасов к смеси 6,5 л безводного бензола и 4,6 кг (35,8 мол) 98,5% хлористого алюмшшя, поддерживая температуру не выше 25 . Реакционную массу перемешивают 1 час, затем постепенно при энергичном перемешивании выливают в смесь 20 л воды и 2 л соляной кислоты,
предварительно охлажденной до 0 . При разложении комплекса температура не должна превышать 10 . После отстаивания водный слой отделяют, а к смеси XVII и бензола приливают 25 л воды и отгоняют бензол. От расплавленного XVII отсасывают около 22 л воды,осадок промывают 2 раза по 15 -i горячей воды (80-90 ), перемешивая каждый раз в течение 10 минут. К расплавленному осадку приливают 15 л горячей воды и при самоохлаждении перемешивают до начала кристаллизации; затем охлаждают до 25-30 , осадок отфильтровывают, промывают водой (2Х10 л) до отсутствия кислой реакции на конго, хорошо отжимают и переносят в раствор 0,3 кг кальцинированной соды в 20 л воды. Перемешивают 30 минут, XVII отфильтровывают, промывают водой и отжимают. Получают 5,65 кг светло-коричневой пасты, содержащей 5,2 кг XVII (90% на XV), т. пл. 95-98 . Для последующей работы вещество не подвергают дальнейшей очистке.
3. а-(га-Толуолсульфамидо)-р-оксипропиофенон (XVIII). К смеси 21,5 л 50% изопропилового спирта, 5,53 кг пасты XVII (5,1 кг в пересчете на 100%; 17,5 мол), 0,5 кг (~5 мол) бикарбоната натрия (рН среды должен быть 8,0-8,5) при перемешивании прибавляют 2 кг (35 мол) 37% формалина. Массу нагревают 1 час при 59-61 , охлаждают до 15 , осадок отфильтровывают, промывают 2,5 л 50% изопропилового спирта, 2,5 л воды, 1 л 10% соляной кислоты и водой. Получают 7,3 кг пасты XVIII, содержащей 4,65 кг (14,8 мол)' сухого вещества, т. пл. 144-148 (в пределах 2 ). Выход технического XVIII составляет 84% на XVII, или 60,4% на монохлоруксусную кислоту. 4. Бензоилацетил (XII). 17,3 кг (80 мол) 45% серной кислоты и 3,14 кг пасты XVIII (в пересчете на 100%-2 кг) кипятят при перемешивании 10-12 часов, отгоняя образующийся XII с водой. Получают 0,765 кг технического XII, который высушивают хлористым кальцием. Сухой XII перегоняют в вакууме. Выход 0,73 кг (78% на XVIII, или 47,1% на монохлоруксусную кислоту), т. кип. 99-101 (12 мм). 5. Оксалат DL-эфедрина (XIX). В автоклав, снабженный быстроходной мешалкой (120 об/мин), загружают 1 л метанола, 806 мл раствора метиламина в метаноле с содержанием метиламина 0,133 кг (4,26 мол) и 85 г пасты никеля Ренея. Автоклав наполняют водородом до давления 6 атм. и при температуре 35-38 из мерника прибавляют в течение 2 часов 0,59Ь кг (4 мол) 99,3% XII. Как только давление снизится до 3 атм., водород подкачивают до первоначального давления.
За время прибавления XII поглощается примерно 50% рассчитанного количества водорода. Продолжительность гидрирования 6-10 часов. Реакционною массу отфильтровывают от катализатора, метан отговяют. К остатку приливают 2 л воды и при 55 -0,2 кг (0,143 кг 100%, 1,6 мол) двухводной щавелевой кислоты. Смесь перемешивают 20 минут при 55-65 и 1 час при 10-15 , XIX отфильтровывают и промывают водой (3Х130 мл). Первую промывную воду присоединяют к маточнику, который передают на выделение псевдоэфедрина. Затем XIX промывают метанолом (>iX250 мл), отжимают и сушат при 100 до постоянного веса. Получают 0,4 кг (47,7% на XII) XIX, т. пл. 240244 .
Для выделения DL-псевдоэфедрина (XI) водный маточный раствор от XIX вместе с первой промывной водой обрабатывают при 10 и перемешивании 0,26 кг 40% едкого кали. Оставляют на 1 час при 5-10 , выпавшие кристаллы XI отфильтровывают, промывают водой (2х75 мл) и сушат при температуре не выше 70 . Получают 78 г (13,8% на XII) XI в виде желтоватого кристаллического вещества, т. пл. 105-110 .
6. Гидрохлорид DL-эфедрина (X НСl). Суспензию 0,4 кг (0,95 мол) XIX в 600 мл спирта нагревают при перемешивании до кипения и прибавляют раствор хлористого водорода (105 г, 2,87 мол; в 1,1 л спирта.
Кипятят 20 минут, охлаждают при 10 2 часа, отфильтровывают выделившийся Х НСl, промывают охлажденным до 10 спиртом (2Х100мл), отжимают и сушат. Получают 33/ г (88% на XiX) Х НСl, т. пл. 186-188 .
Спиртовой маточник вместе с промывным спиртом нейтрализуют 40% раствором едкого кали до рН 6,0-7,5 и, не отфильтровывая осадка, отгоняют спирт. Остаток перемешивают 30 минут с 550 мл воды, нера-
створившиися осадок отфильтровывают, промывают водой (3Х70 мл) и затем метанолом (3Х40 мл). Получают 31,5 г XIX, т. пл. 240 , который присоединяют к XIX, полученному ранее.
Выход Х НСl с учетом возвращенного XIX составляет 95,4% на XIX и 52,5% на XII с учетом нсевдоэфедрина, превращенного путем изомеризации в XIX.
7. Дибензоил-D-тартрат D-эфедрина (XXI). К 1,36 л воды прибавляют 0,34 кг (0,904 мол) дибензоил-О-винной кислоты (XX) и постепенно при перемешивании в течение 1 часа приливают 0,366 кг (1,82 мол)
20% раствора едкого натра до полного растворения кислоты; рН раствора должен быть ~6,5. Полученный раствор прибавляют в течение
1 часа при перемешивании к нагретому до 80 раствору 600 г (3 мол)
Х-НС1 в 1,21 л воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут при 80-90 и 45 минут при 20 . Выпавшие кристаллы XXI отфильтровывают, промывают 2 раза водой по 210 мл и отжимают. Промывную воду присоединяют к фильтрату (3,3 л) и передают на стадию выделения IV. Получают 502 г (97.5% на Х . НС1) XXI, т. пл. 158-160 .
8. Гидрохлорид L-эфедрина (IV). К 3,3 л фильтрата, полученного после выделения XXI, при перемешивании прибавляют 0,19 кг 42% раствора едкого натра до рН 13,0. Выделившееся основание L-эфедрина экстрагируют бензолом (6Х500 мл). Бензольные экстракты объединяют и извлекают IV 2,7 л 3,7% соляной кислоты в три приема (1,5; 0,6 и 0,6 л). Солянокислые растворы IV отделяют и упаривают в вакууме (200-300 мм) досуха, постепенно поднимая температуру реакционной массы до 100 .
Остаток IV кипятят с 1,27 л спирта до растворения. Раствор кипятят 10 минут с 15 г угля и фильтруют горячим. Уголь промывают 50 мл горячего спирта, который присоединяют к основному фильтрату. Фильтрат охлаждают до 15 , выпавшие кристаллы IV отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 мл охлажденного спирта. Получают первую порцию IV, которая составляет 77% от общего выхода. Спиртовой маточник вместе с промывным спиртом обрабатывают при нагревании 5 г угля, охлаждают до 20 , фильтруют, уголь промывают 25 мл спирта. От фильтрата отгоняют 0,95 л спирта. Остаток охлаждают до 15 и отфильтровывают дополнительное количество IV, который промывают 2 раза по 20 мл спирта и присоединяют к первой порции. IV сушат при 80 до постоянного веса. Получают 255 г IV, т. пл. 216-218,5 , [а] D 20 = -33,1 . Вторичный спиртовой маточник упаривают до 2/3 объема и получают 14 г Х-НС1 с т. пл. 183-195 , который передают на разделение. Выход IV с учетом возвращенного Х НС1 составляет 87% на взятый для разделения Х НСl.
9. Выделение D-эфедрина (XXII) и регенерация дибензоил-D-винной кислоты (XX). К суспензии 0,502 кг (0,73 мол) XXI в 1,5 л воды
при 14-15 в течение 15 минут прибавляют 310 мл соляной кислоты. Реакционную массу перемешивают 30 минут при 14-15 , вносят в качестве кристаллы XX и перемешивание продолжают еще 4 часа. Кристаллический осадок XX отфильтровывают, промывают водой (3Х200 мл) и сушат при 50 . Получают 0,24 кг (83% на XXI) 96% XX, т. пл. 86-87 , которую снова используют.
К фильтрату вместе с промывной водой прибавляют 0,38 кг 42% раствора едкого натра до рН 13,0. Выделившееся основание Dmd%&[HASHTAG]#036[/HASHTAG];`(-
на экстрагируют бензолом (6х0,5 л), бензол отгоняют, получают 0,232 кг
(93,5% на XXI) D-эфедрина, т. пл. 35-38 , [а] D 20 = +6,5 (в этаноле).
D-Эфедрин передают на рацемизацию.
10. Рацемизация D-эфедрина (XXIII). Смесь 0,12 кг (0,73 мол) XXII, 6 г едкого натра, 120 мл безводного спирта и 240 мл бензола на-
гревают при перемешивании до 85-90 . За 1.5-2 часа отгоняется около 370 мл азеотропной смеси вода - спирт - бензол. Реакционную
массу нагревают 2.5 часа при 195 . Образующийся плав охлаждают до 80 и приливают 480 мл воды. К эмульсии при 60 и перемешивании
прибавляют 43 г щавелевой кислоты, перемешивают при 60-65 еще 30 минут, охлаждают до 25 и после выдержки в течение 1 часа отфильтровывают XIX. Осадок промывают водой (2х100 мл), присоединяя промывную воду к фильтрату, 1 раз 50 мл метанола и сушат до постоянного веса. Получают 84 г XIX, т. пл. 243-245 , из которых по
методу, описанному выше, может быть получено 76,5 г Х НС1. Для вы-
деления XI из водного маточника его обрабатывают так же, как'на стадии 5. Получают 32 г DL-псевдоэфедрина, т. лл. 116-118 . Выход
XIX-55%, а выход XI-26,6% на D-эфедрин.
М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков Синтетические химико-фармацевтические препараты
"Москва" 1971 г.
dissociative
© Лаборант
Олдфаг DS