- Регистрация
- 23 Дек 2023
- Сообщения
- 150
Синтез эфедрина из пропиофенона
Macondo PortalМы в телеграмм
ТЕОРИЯ СИНТЕЗА ЭФЕДРИНА:
- Механизм этих реакций хорошо известен:
- на первой стадии бром присоединяется к пропиофенону в бензоле, получается альфа-бромпропиофенон;
- на втором этапе происходит замена брома на аминогруппу, получается катинон (если в качестве амина взят аммиак) или меткатинон (если используется метиламин);
- восстановить боргидрид натрия до фенилпропаноламина (ППА) или эфедрина.
ПОЛУЧЕНИЕ АЛЬФА-БРОМ-ПРИОФЕНОНА ИЗ ПРОПИОФЕНОНА И БРОМА:
К раствору 30,8 мл (0,234 моль, 31,4 г, ММ = 134,2) пропиофенона в 120 мл бензола в литровой плоскодонной колбе, закрытой обратным холодильником (проточная вода не нужна), по капле прибавляют 12,0 мл. (0,234 моль, 37,4 г, ММ = 159,8) брома с такой скоростью, чтобы масса успела обесцветиться (сначала добавить несколько капель, подождать, пока обесцветится, если этого не произойдет, массу слегка подогреть). Реакция экзотермическая, прибавление следует производить с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35...40 градусов. По мере добавления брома цвет становится слегка желтоватым, из колбы распространяется зловещий дым. Это самый слезоточивый газ!После добавления всего брома раствор перемешивают еще 30 минут, после чего осторожно добавляют раствор щелочи до прекращения пенообразования. В этом случае смесь слегка нагревается, и цвет становится значительно светлее. Сразу добавляют около 100...200 мл воды, все тщательно перемешивают (промывают), водный слой (дно) отделяют и отбрасывают, на втором этапе используют бензольный раствор альфа-бром-пропиофенона в том виде, в каком он был. Выключен. Выход продукта составляет около 95%.
СИНТЕЗ МЕТКАТИНОН:
В колбу с бензольным раствором альфа-бром-пропиофенона добавляют 50 мл воды (как вариант - не полностью отбирать воду от промывки после первого этапа) и в течение двенадцати часов, в три-четыре приема - водный раствор. метиламина. Метиламина достаточно 1,5...2 эквивалента (с этими таблетками - около 0,4 моля), поэтому количество следующее: 40 мл 40% раствора или 50 мл 30% раствора. Если водного метиламина нет, то вместо воды приливают водный раствор гидрохлорида метиламина, взятого в количестве 27 г (0,4 моль, ММ = 67,5), и в процессе реакции добавляют водный раствор щелочей: 16 г (0,4 моль, ММ = 40,0) NaOH или 22,5 г КОН (0,4 моль, ММ = 56,1), взятых эквимолярно с гидрохлоридом метиламина.Все время реакции смесь перемешивают, чтобы слои не разделялись, при этом колбу необходимо закрывать пробкой во избежание вытекания метиламина. Температуру поддерживают немного выше комнатной, около 30 градусов. При этом цвет медленно меняется на более желтый, в конце приобретая оранжевые оттенки. По истечении этого времени пробку заменяют обратным холодильником, добавляют водный раствор 10...12 г NaOH (или 14...16 г КОН) и смесь нагревают один раз до 70 градусов. При этом щелочи вытесняют избыток метиламина, цвет становится более насыщенным, раствор перестает быть лакриматором.
Раствор охлаждают, слой воды (дно) отделяют и выбрасывают. Бензольный раствор промывают один раз слабым водным раствором поваренной соли и один раз водой, взятой примерно по объему бензола, и направляют в том виде, в котором он оказался, на следующую стадию процесса. Желающие могут выделить меткатинон.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ЭФЕДРИНА ИЗ ЭФЕДРОНА (МЕТКАТИНОНА):
В бензольный раствор меткатинона, полученный на предыдущей стадии, при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют 18 г (0,476 моль, ММ = 37,8) тщательно измельченного боргидрида натрия (NaBH4). При добавлении каждой порции примерно через 5-10 минут начинается выделение тепла и пенообразование, поэтому добавление проводят медленно, учитывая этот фактор. По окончании добавления колбу закрывают обратным холодильником и полученную суспензию оставляют интенсивно перемешиваться при комнатной температуре в течение суток. В конце раствор один раз нагревают до 30...50 градусов, выдерживают при этой температуре три часа и охлаждают. Цвет смеси длительное время остается неизменным, в конце становится светлее, исчезают оранжевые оттенки.К смеси добавляют концентрированный водный раствор щелочи (KOH или NaOH) для облегчения фильтрации суспензии боргидрида. Прибавку осуществляют небольшими порциями, при этом суспензия в течение 10...15 минут реагирует, набухает и оседает на дно. Если добавить слишком много – то суспензия растворится, что нежелательно. После того как на дне образуется отфильтрованная масса, жидкость фильтруют, остаток промывают небольшим количеством бензола. Органические фазы соединяют, промывают один раз холодной водой, затем при перемешивании по каплям добавляют уксусную кислоту (подходит уксус 70%). При этом остатки боргидрида распадаются с заметным на глаз выделением газа. Выделяется ядовитый газ Боран, будьте осторожны. Добавление уксусной кислоты завершается, когда выделение газа прекращается, смесь перемешивают еще 30 минут и начинается выделение продукта.
Выход этой стадии - около 75%.
ПОЛУЧЕНИЕ ЭФЕДРИНА ГИДРОХЛОРИДА:
Выделение стандартное: кислотно-щелочная экстракция, посадка соли, промывка – и вот он, кристаллический порошок. Слабый водный раствор соляной кислоты в объеме около четверти объема бензола тщательно смешивают с охлажденным раствором бензола с предыдущей стадии. Если после перемешивания раствор не стал слегка кислым, то добавьте еще кислоты и еще раз перемешайте. При этом объем бензольного слоя уменьшается, а объем водного слоя увеличивается: этот эфедрин переходит в соль и уходит в воду. Водный слой отделяют (он снизу), бензол еще два раза промывают слабокислой водой порциями по четверти объема бензола. Бензол выбрасывают, водные фракции объединяют, промывают один раз небольшим количеством бензола (слой бензола будет сверху) и один раз порцией дихлорметана (слой дихлорметана будет снизу) 20...30 мл . Растворители выбрасывают, оставляют посветлевший водный раствор.После промывки растворителями эфедрина гидрохлорид небольшими порциями добавляют к щелочам в сухом виде и растворяют при охлаждении (экзотерма). При этом цвет светлеет, смесь мутнеет, и при достаточно щелочной реакции (рН>11) выделяется эфедрин – основание в виде желтого масла и суспензии. Основу эфедрина экстрагируют тремя порциями дихлорметана (первая - по 50 мл, вторая и третья - по 20 мл), с образованием эмульсии на границе слоев ее разрушают, пропуская через фильтр. Водный слой выбрасывают, органические экстракты объединяют, промывают один раз слабым раствором поваренной соли и один раз водой, дихлорметан перегоняют, предпочтительно при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл изопропилового спирта (ИПС), коблу промывают 20 мл ИПС, спиртовые растворы объединяют. По каплям и перемешивая добавляют концентрированную соляную кислоту (не менее 35%) до достижения едва заметной кислой реакции. Цвет раствора существенно не меняется, оставаясь желтым.
Спирт упаривают на водяной бане, оставшуюся густую вязкую массу разбавляют новой порцией ИПС объемом 20...40 мл, растворяют и упаривают досуха. По окончании процедуры продукт пытаются кристаллизовать, равномерно распределяя по чаше-испарителю, охлаждая и подавая поток свежего воздуха. Он без проблем кристаллизуется, образуя заметно осветленную корочку почти белого или светло-бежевого цвета. После кристаллизации чашу с содержимым нагревают на водяной бане в течение 30 минут для удаления остатков влаги, затем охлаждают, полученную массу отделяют лопаткой и измельчают, готовя к промывке.
Предварительно приготовленный ацетон охлаждают до минимально возможной температуры и небольшим количеством растирают полученный продукт в ступке. Ацетон фильтруют. Как правило, при этом получается идеально белый порошок, который промывают прямо в фильтре небольшим количеством ацетона, ацетон фильтруют, полученный продукт сушат на водяной бане не менее часа, в процессе сушки измельчают (при этом появляется характерный «скрип»).
Выход этой стадии составляет около 80%.