NSintez
Юзер
Структурно-активностные соотношения классических галлюциногенов и их аналогов
Peyton Jacob III и Alexander T. Shulgin
Путь, который ведет к появлению нового психотропного препарата, в медецинской практике обычно состоит из четырех стадий: обнаружение активности, создание и развитие модели поведения на животных, которая модет коррелировать с этой активностью, изучение механизмов действия и природы токсичности, и демонстрация эффективности и пользы. окончательное изучение эффектифности препарата, предназначенного для людей должно производиться на людях. В этом суть первых четырех шагов, описанных в уставе Food and Drug Administration (FDA), связанном с с применением исследовательского нового прпарата (ИНП). Для многих семейств препаратов результаты изучения животных моделей (шаги 2и 3) могут помочь предсказать структуру нового препарата (шаг 1). Тем не менее, при исследовании галлюциногенных препаратов (где желаемая формакологическая активность может быть выявлена ипродемонстрированна только на людях), подтверждение активности должно происходить обязательно на людях. Поэтому, потенциально ценно для будущих исследований в этой области охватить одним взором силу известных классов галлюциногеов и их аналогов.
Необходимо определить два слова в названии этой главы - галлюциноген и классический. Галлюциноген - это вещество, измеяющее состяние сознания человека путем изменения поступающей сенсорной информации, ослабления когнитивных и творческих ограничеий, и обеспечивая доступ к материалу обычно спрятанному в памяти или неосознанной природы. Полученные изменеия не скрадываются амнезией, хотя и будут существовать только конечный период врмени и проявятся только у человека. Поколение назад эти вещества были неаккурано названы психотомиметиками - вещами, имитирующими психоз. сейчас термин "галлюциноген" допустим только в качестве эвфемизма, хотя и этот термин также неточен из-за того, что галлюциногены не являютсячастью обычного синдрома. Дя другого поколения синоним "психеделики" может стать примлимы в медицинсойи научной литеатуре.
Несколько классов химичесих веществ, клинически связываемых с термином "галлюциногенн", были намеренно исключены из этого обзора. Эти субстанции служат темой других конференций и мононографий, спонсируемых National Institute on Drug Abuse (NIDA). Среди них - марихуана, тетрагидроканнабинол (ТГК), кетамин, и родственные парасимпатолитики - типа алкалоидов датуры и метилендиоксиметамфетаин (MDMA).
Термин "классический" заисит от взглядов человека. Соединение получает статус "класическое", когда оно становится фокусом достаточно большого кочества исслований. Такие соединения как мескалин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD), 2,5-диметилтиофенэтиламин (ДОМ), диметилтриптамин (ДМТ) и псилоцибин получили статус классческого галлюциногена вероятно из-за широких клинических исследований и опытов на животных, описанны в литературе.Для других соединений - тиомескалин, 2,5-диметокси-4-метилфенэтиламин (2C-D), 2,5-диметокси-4-метилтиофенэтиламин (2C-T), и 3,4,5-триметоксиамфетамин (ТМА), - большой объем литературы сфокусирован на структурном и химическом уровне. Тут рассматриваются аналоги этих девяти пртотипов классических галлюциногенов, в девяти таблицах представлены структурно сходные варианты, изученные на людях.
Старейший классический галлюциноген, известный западной науке - мескалин - основной алкалоид кактуса пейота. Мескалин был выделен из пейотного кактуса и фармакологически определен в 1896 году, структура мескалина проверена синтезом в 1919. Он используется в качестве стандарта силы действия для других фенэтиламинов. В таблице 1 указана относительная сила действия мескалина и некоторых других гомологов, содержащих кислородные атомы в соседних положениях 3,4,5.
ТАБЛИЦА 1. Аналоги мескалина
В основном, усиление действия связано с увеличением длинны алкильной группы при 4-м кислородном атоме, но не с такими же изменениями у мета-ориентированных групп. Наименования этих синтетических соединений используют совпадение - мескалин содержит метокси группу в 4-ом положении, и оба слова начинаются с одного слога. Названия "эксалин", "проскалин" и "бускалин" легко образуются, когда метокси-группа становится этокси-, пропокси- и бутокси-группой. Названия для диэтокси гомологов (тут и во второй таблице) включают номенклатурный префикс симметричности (сим) или асимметричности (асим) и наличия двух (бис) этокси-групп (бескалин)
Комментарий относительно использования символов ">" и "<" в таблицах. Если дозировка указана как >250 milligrams (mg), это означает, что никакого действия не обнаружено при дозировке 250 мг. Не известно - действует ли соединение в какой-либо дозе, но если действует, то при дозе большей 250 мг. Так, если сила действия относительно мескалина указана как <1, это означает, что если действие обнаружено, то оно будет слабее чем у мескалина. Из этого не следует, что соединение активно или неактивно.
Существуют данные о мескалиновых аналогах без метокси-группы. Аналог There have been reports of mescaline analogs with a methoxy group removed. 3,4-диметоксифенэтиламин (DMPEA) получил некоторую известность при наблюдении розового пятна в тонкослойном хроматографическом анализе экстрактов урины пациентов-шизофреников. Связь пятно с диагнозом шизофрении осталась противоречивой, но химический анализ выявил DMPEA. Усилия пробудить некоторые дистурбации в центральной нервной системе (ЦНС) при помощи этого соединения (орально, до >1.5 грамм; внутривенно, >10 мг) не оказались успешными. Из-за структурного сходства с нейромедиатором дофамином (ДА) (3,4-дигидроксифенэтиламин) эти результаты оказались разочаровывающими. 4-этокси гомолог - 3-метокси-4-этоксифенэтиламин (2,3,4-триметоксифенэтиламин) (MEPEA) был протестирован до 300 мг, но показал малую (если вообще показал)активность.
Еще одно соединение - изомескалин (2,3,4-триметоксифенэтиламин). В литературе есть прелюбопытные данные относительно его активности. Указывается, что он не проявляет активности у нормальных субьектов, но производит заметную интоксикацию у пациентов-шизофреников. Если этот эффект поддтвердится, то он сможет сыграть роль биохимического теста на шизофрению.
Два посследних соединения в таблице 1 являюся единственными известными дейтериевыми аналогами, которые исследовались на людях, ни один из них не отличался от мескалина. Другие замечательные дейтериевые изомеры, представляющие интерес - 3,5-(бис- тридейтерометокси)-4-меиоксифенэтиламин (3,5-D); 2,6-дидейтеромескалин, с дейтерием, находящимся в наиболее вероятном месте метаболической атаки, могут отличаться по силе воздействия из-за кинетики отщепления -протона, а изучение (R)--монодейтероизотопомеров [(R)-D] и (S)--монодейтероизотопомеров [(S)- D] может оказаться поучительным. Ни одно из этих соединений еще не было изучено.
Замена атомом серы четвертого атома кислорода мескалина приносит чрезвычайно активный аналог - тиомескалин. И хотя он и не был широко исследован в клинической практике, но стал начальной точкой экстенсивных исследований синтетических веществ, которые в дальнейшем выявили важность 4 позиции ароматического кольца фенэтиламинов (см. таблицу 2).
Гомологизация в 4-ой позиции опять усиливает или оставляет прежней активность до тех пор, пока цепь не лостигнет длинны в три углеродных атома (4-тиопроскалин), а затем активность активность начинает спадать. Ни один из ненасыщенных (аллилтио, металилтио) или сходных электрон-донорных алкилтио аналогов (циклопроилметилтио) не было изучено для выяснения относительной активности в сравнении с кислородными аналогами (таблица 1). Они должны довольно легко синтезироваться и могут обладать исключительной активностью.
Еще одна степень структурного изменения кроется в замене атома кислорода атомом серы. Он может занять любое из двух положений - пара или мета - по отношению к боковой этиламиновой цепи. Мета-серные изомеры все еще усиливают важность природы алкильного заместителя на пара-гетероатоме. Три возможных тиоаналога изомесклина не проявляли активности.
ТАБЛИЦА 2. Аналоги тиомескалина
Остальные два прототипа для структурно-активностного анализа - близкие родственники хорошо известному амфетамину. У хорошо изученного вещества ДОМ есть 2-х углеродный гомолог, 4-метил-2,5-диметоксифенэтиламин (2C-D). Бромовый аналог 2,5-диметокси-4-бромоамфетамин (DOB) имеет 2-х углеродный гомолог, 2,5-диметокси-4-бромофенэтиламин (2C-B). Оба фенэтиламина дали начало большим семействам аналогов, оба амфетамина представолены в таблице 6.
Простейшим 4-алкил-замещенным галлюциногенным соединением является 2C-D. Это основание широко исследовалось в Соединенных Штатах как прототип для исследования новых соединений. В Германии 2C-D использовался в качестве психотерапевтического агента сам по себе, в бОльших дозах, обычно под кодовым названием LE-25. Это основание основание без пара-алкильной группы представляет собой 2,5-диметоксифенэтиламин (2C-H), но если эта группа гомологированна до этила, то образуется чрезвычайно активное соединение 2,5-диметокси-4-этилфенэтиламин (2C-E). Активность продолжает расти с удлиннением цепи, но позитивная природа наблюдаемых психофармакологических эффектов уменьшается.
Как и у обсуждаемых ниже 3-углеродных амфетаминовых аналогов, было замечено, что добавление второй алкильной группы в третью позицию кольца приводит к соединениям, у которых сила действия снижена, но остается галлюциногенная активность (таблица 6). 2-углеродные аналоги представлены в таблице 3. Они образуют необычную группу с уникальными свойствами. Из всех исследованных к настоящему моменту пар фенэтиламин/амфетамин, фенэтиамины обладают меньшей активностью, чем амфетаминовый гомолог, а активность каждого из них увеличивается еше больше с увеличением молекулярного веса 4-алкильной группы. Однако, у 3,4-диалкильных аналогов как только эти две алкильные группы становятся большими и сложными, то не только фенэтиламины становятся более сильно действующими, чем амфетаминовые гомологи, но и абсолютная активность имеет тенденцию к увеличению с ростом массы и объема этих алкильных групп. Наиболее активным из уже найденых соединений, принадлежащих этому структурному семейству, является норборнил 3,6-диметокси-4-(2-аминоэтил)-бензоборнан (2C-G-5), в котором общее число алифатических углеродных атомов, расположенных между 3-м и 4-м положением, равно пяти. positions.
ТАБЛИЦА 3. Аналоги 2C-D
*Более высокие дозировки используются в психотерапевтических исследованиях.
¬1,4-диметокси-2-(2-аминоэтил)нафталин
?Широко изучен посредством гомологизации, см. отдельную таблицу.
Тут можно следовать многими путями - и синтезом, и фармакологией. До сих пор, все изготовленные соединения - оцененные психофармакологически и те, чья оценка еще не завершена - симметрично замещены относительно оси 3,4. Использование реакции Diels-Alder с бензохиноном в качестве диенофила обеспечивает практически неограниченные вариации 3,4-диалкил-2,5-диметоксифенэтиламинов. С увеличением массы предполагается большая активность, среди таких соединений могут оказаться весьма интересные. Два дальнейших пути многообещающих исследований очевидны. Возможно и ассиметрическое замещение, при котором группы в положениях 3 и 4 отличны друг от друга. Также, необходимо исследовать оптические изомеры полученных рацематов (как в случае 2C-G-5).
Были рассмотрены и немного исследованы еще две центрально активные вариации прототипа 2C-D. -кислородные [oxygenated] аналоги, известные как -метокси--арилэтиламин (BOX), а вещества с этокси группой на месте любой из метокси-группы называются твитио [tweetios]. Ни одно из этих семейств не представлено в таблице 3, но они оба являются логическим ее продолжением.
BOX-соединения это -окси аналоги фенэтиламинов, скрытых под маской метилового эфира. Тогда Х - это первая буква или идентификатор 2С аналога, к которому добавлен кислород. Такая манипуляция вносит кислородный гетероатом в то же самое положение, в котором он находится в нейромедиаторе норадреналине и адреналине. Вместе с этим появляется и новый хиральный центр, а у соответсвующего производного амфетамина трео-эритро система диастереоизомеров, напоминающих, что будут производиться эфедрин и псевдоэфедрин.-метокси аналоги 2C-,,2,5- триметокси-4-бромофенэтиламина (BOB), и 2C-D (,2,5-триметокси-4- метилфенэтиламин [BOD]) немного более активны чем их бескислородные предшественники, но это не так интересно. Никаких исследований чистых энантиомеров не производилось.
Два исследованных твитио аналога (2-этокси и 5-этокси) 2C-D и 2C-B проявили очень низкую активность. 5-твитио (5-этокси) соединения обладают вдвое меньшей активностью, а 2-твитио (2-этокси) соединения - в пятеро меньшей. Бис-этио (2,5-этокси) гомологи 2C-D и 2C-B) и вовсе не обладают активностью.
В конце таблицы 3 находится серное соединение 2C-T. Хотя оно обладает лишь ограниченной активностью, его гомологи проявляют широкой и разнообразной психофармакологией и составляют совершенно другое семейство галлюциногенов. Эти аналоги 2C-T пречислены в таблице 4.
ТАБЛИЦА 4. Аналоги 2C-T
Оптимальная алкильная замена - это два-три атома углерода, 2C-T-2, 2C-T-4, и 2C-T-7 (S-этил, S-изопропил, и S-пропил) - все обладают активностью и ЛСД-подобным действием. Помещение метокси-группы в S-этил группу у 2C-T-2 приносит активность метоксиэтилтио производному 2C-T- 13, а замена этой метокси-группы фтором дает сильный -фторэтилтио-2,5-диметоксифенэтиламин (2C-T-21). Это соединение интересно вот чем: это первый галлюциноген с шестью различными элементами (C, H, N, O, S и F) и обладает потонциальной ценностью как носитель изотопа фтора 18F для изучения кинетики мозга с помощью позитронэмиссионной томографии (ПЭТ). В этом случае атом фтора важен для выраженной центральной активности.
Для всестороннего выяснения структурно-активностных связей, начальной точкой могут послужить два классических амфетамина. Первый, хорошо известной 3-углеродной гомолог мескалина 3,4,5-триметоксиамфетамин (TMA), показан в таблице 5. В ней все соединения характеризуются присутствием кислородного атома в 4 позиции бензольного кольца, где 1-ая позиция всегда определяется как точка примыкания аминоалкильной боковой цепи. Все шесть возможных позиционных изомера ТМА были созданы и сравнены. Из этого ряда выделяются два изомера - 2,4,5- и 2,4,6- ТМА-2 и ТМА-6. Оба проявляют активность при приеме от 20 до 50 мг перорально. Первый из них подвергался широким модификациям, его наиболее продуктивная для изменений зона - алкокси группа в 4-ой позиции приводит к 2,5-диметокси-4-этоксиамфетамину (MEM), а зацикливание в 5-членное диоксольное кольцо дает 2-метокси-4,5-метилендиоксиметамфетамин (MMDA-2). Это метилендоикси основание подвергается позиционной изомеризации. Отбросив метокси группу в MMDA-2 (или MMDA), можно получить один из малоизвестных фенэтиламиновых галлюциногенов с двумя кольцевыми заместителями. Это основание, 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDA), стоит отметить, потому что N-метильный гомолог 3,4 (MDMA) обладает биологической активностью, хотя природа этого воздействия не входит в планы этого обзора. Ни один из других фенэтиламиновых галлюциногенов не сохраняет центральной активности при N-метиляции. Однозамещенные аналоги 4-метоксиамфетамина (4-MA) - активные соединения, но они в большой степени являются сердечнососудистыми стимуляторами.
ТАБЛИЦА 5. Аналоги TMA
*N-мелильный гомолог МДА (МДМА) не подходит для этого обзора галлюциногенов.
Известна сходная группа соединений, у которых 4 алкокси группа замещена чем-либо безкислородным. Они собраны в таблице 6. Среди наиболее сильных их них находятся галогенсодержащие аналоги. ДОМ, ДОБ и особенно 1(2,5-диметокси -4-[125I]иодо-фенил)-2-аминопропан (ДОИ), недавно удостоились внимания в качестве лигандов в визучении серотониновых рецепторов.
ТАБЛИЦА 6. Аналоги DOM
Тут упомянуты два родственных ДОМ семейства, но они не входят в таблицу 6. Известны несколько 4-алкилтио аналогов, которые называются Alpeh-соединениями. Они точно соответствуют 2C-T основаниям, перечисленным в таблице 4. Алеф, Алеф 2, Алеф 4 и Алеф 7 - это 4-метилтио, 4-этилтио, 4-изопропилтио и 4-пропилтио-2,5-диметоксиамфетаминовые изомеры, соответственно. Они гораздо более сильнодействующие, чем их двууглеродные фенэтиламиновые эквиваленты.
Вторая группа - 2,4,6-замещенные соединения. Большинству соединений из последних двух таблиц присущи 3,4,5- или 2,4,5-замещения. Сходство активности у ТМА-2 и ТМА-6 (последний - 2,4,6-замещенный, см. таблицу 5) открывает новое семейство галлюциногенных амфетаминов - одной из областей, нак которую сейчас обращены исследования автора. В этой группе 4 позиция также диктует силу и природу действия. Вероятно, каждое из 2,4,5-замещенных веществ обладает активным 2,4,6- двойником. Изомер, соответсвующий ДОМ (2,6-диметокси-4-метиламфетамин [псевдо-ДОМ], активен в дозировках 15-25 мг перорально. Процедура синтеза в настоящий момент готова для того, чтобы сделать псевдоаналоги семейства 2С-Т с различными алкилтиогруппами в 4-ом положении.
Peyton Jacob III и Alexander T. Shulgin
Путь, который ведет к появлению нового психотропного препарата, в медецинской практике обычно состоит из четырех стадий: обнаружение активности, создание и развитие модели поведения на животных, которая модет коррелировать с этой активностью, изучение механизмов действия и природы токсичности, и демонстрация эффективности и пользы. окончательное изучение эффектифности препарата, предназначенного для людей должно производиться на людях. В этом суть первых четырех шагов, описанных в уставе Food and Drug Administration (FDA), связанном с с применением исследовательского нового прпарата (ИНП). Для многих семейств препаратов результаты изучения животных моделей (шаги 2и 3) могут помочь предсказать структуру нового препарата (шаг 1). Тем не менее, при исследовании галлюциногенных препаратов (где желаемая формакологическая активность может быть выявлена ипродемонстрированна только на людях), подтверждение активности должно происходить обязательно на людях. Поэтому, потенциально ценно для будущих исследований в этой области охватить одним взором силу известных классов галлюциногеов и их аналогов.
Необходимо определить два слова в названии этой главы - галлюциноген и классический. Галлюциноген - это вещество, измеяющее состяние сознания человека путем изменения поступающей сенсорной информации, ослабления когнитивных и творческих ограничеий, и обеспечивая доступ к материалу обычно спрятанному в памяти или неосознанной природы. Полученные изменеия не скрадываются амнезией, хотя и будут существовать только конечный период врмени и проявятся только у человека. Поколение назад эти вещества были неаккурано названы психотомиметиками - вещами, имитирующими психоз. сейчас термин "галлюциноген" допустим только в качестве эвфемизма, хотя и этот термин также неточен из-за того, что галлюциногены не являютсячастью обычного синдрома. Дя другого поколения синоним "психеделики" может стать примлимы в медицинсойи научной литеатуре.
Несколько классов химичесих веществ, клинически связываемых с термином "галлюциногенн", были намеренно исключены из этого обзора. Эти субстанции служат темой других конференций и мононографий, спонсируемых National Institute on Drug Abuse (NIDA). Среди них - марихуана, тетрагидроканнабинол (ТГК), кетамин, и родственные парасимпатолитики - типа алкалоидов датуры и метилендиоксиметамфетаин (MDMA).
Термин "классический" заисит от взглядов человека. Соединение получает статус "класическое", когда оно становится фокусом достаточно большого кочества исслований. Такие соединения как мескалин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD), 2,5-диметилтиофенэтиламин (ДОМ), диметилтриптамин (ДМТ) и псилоцибин получили статус классческого галлюциногена вероятно из-за широких клинических исследований и опытов на животных, описанны в литературе.Для других соединений - тиомескалин, 2,5-диметокси-4-метилфенэтиламин (2C-D), 2,5-диметокси-4-метилтиофенэтиламин (2C-T), и 3,4,5-триметоксиамфетамин (ТМА), - большой объем литературы сфокусирован на структурном и химическом уровне. Тут рассматриваются аналоги этих девяти пртотипов классических галлюциногенов, в девяти таблицах представлены структурно сходные варианты, изученные на людях.
Старейший классический галлюциноген, известный западной науке - мескалин - основной алкалоид кактуса пейота. Мескалин был выделен из пейотного кактуса и фармакологически определен в 1896 году, структура мескалина проверена синтезом в 1919. Он используется в качестве стандарта силы действия для других фенэтиламинов. В таблице 1 указана относительная сила действия мескалина и некоторых других гомологов, содержащих кислородные атомы в соседних положениях 3,4,5.
ТАБЛИЦА 1. Аналоги мескалина
В основном, усиление действия связано с увеличением длинны алкильной группы при 4-м кислородном атоме, но не с такими же изменениями у мета-ориентированных групп. Наименования этих синтетических соединений используют совпадение - мескалин содержит метокси группу в 4-ом положении, и оба слова начинаются с одного слога. Названия "эксалин", "проскалин" и "бускалин" легко образуются, когда метокси-группа становится этокси-, пропокси- и бутокси-группой. Названия для диэтокси гомологов (тут и во второй таблице) включают номенклатурный префикс симметричности (сим) или асимметричности (асим) и наличия двух (бис) этокси-групп (бескалин)
Комментарий относительно использования символов ">" и "<" в таблицах. Если дозировка указана как >250 milligrams (mg), это означает, что никакого действия не обнаружено при дозировке 250 мг. Не известно - действует ли соединение в какой-либо дозе, но если действует, то при дозе большей 250 мг. Так, если сила действия относительно мескалина указана как <1, это означает, что если действие обнаружено, то оно будет слабее чем у мескалина. Из этого не следует, что соединение активно или неактивно.
Существуют данные о мескалиновых аналогах без метокси-группы. Аналог There have been reports of mescaline analogs with a methoxy group removed. 3,4-диметоксифенэтиламин (DMPEA) получил некоторую известность при наблюдении розового пятна в тонкослойном хроматографическом анализе экстрактов урины пациентов-шизофреников. Связь пятно с диагнозом шизофрении осталась противоречивой, но химический анализ выявил DMPEA. Усилия пробудить некоторые дистурбации в центральной нервной системе (ЦНС) при помощи этого соединения (орально, до >1.5 грамм; внутривенно, >10 мг) не оказались успешными. Из-за структурного сходства с нейромедиатором дофамином (ДА) (3,4-дигидроксифенэтиламин) эти результаты оказались разочаровывающими. 4-этокси гомолог - 3-метокси-4-этоксифенэтиламин (2,3,4-триметоксифенэтиламин) (MEPEA) был протестирован до 300 мг, но показал малую (если вообще показал)активность.
Еще одно соединение - изомескалин (2,3,4-триметоксифенэтиламин). В литературе есть прелюбопытные данные относительно его активности. Указывается, что он не проявляет активности у нормальных субьектов, но производит заметную интоксикацию у пациентов-шизофреников. Если этот эффект поддтвердится, то он сможет сыграть роль биохимического теста на шизофрению.
Два посследних соединения в таблице 1 являюся единственными известными дейтериевыми аналогами, которые исследовались на людях, ни один из них не отличался от мескалина. Другие замечательные дейтериевые изомеры, представляющие интерес - 3,5-(бис- тридейтерометокси)-4-меиоксифенэтиламин (3,5-D); 2,6-дидейтеромескалин, с дейтерием, находящимся в наиболее вероятном месте метаболической атаки, могут отличаться по силе воздействия из-за кинетики отщепления -протона, а изучение (R)--монодейтероизотопомеров [(R)-D] и (S)--монодейтероизотопомеров [(S)- D] может оказаться поучительным. Ни одно из этих соединений еще не было изучено.
Замена атомом серы четвертого атома кислорода мескалина приносит чрезвычайно активный аналог - тиомескалин. И хотя он и не был широко исследован в клинической практике, но стал начальной точкой экстенсивных исследований синтетических веществ, которые в дальнейшем выявили важность 4 позиции ароматического кольца фенэтиламинов (см. таблицу 2).
Гомологизация в 4-ой позиции опять усиливает или оставляет прежней активность до тех пор, пока цепь не лостигнет длинны в три углеродных атома (4-тиопроскалин), а затем активность активность начинает спадать. Ни один из ненасыщенных (аллилтио, металилтио) или сходных электрон-донорных алкилтио аналогов (циклопроилметилтио) не было изучено для выяснения относительной активности в сравнении с кислородными аналогами (таблица 1). Они должны довольно легко синтезироваться и могут обладать исключительной активностью.
Еще одна степень структурного изменения кроется в замене атома кислорода атомом серы. Он может занять любое из двух положений - пара или мета - по отношению к боковой этиламиновой цепи. Мета-серные изомеры все еще усиливают важность природы алкильного заместителя на пара-гетероатоме. Три возможных тиоаналога изомесклина не проявляли активности.
ТАБЛИЦА 2. Аналоги тиомескалина
Остальные два прототипа для структурно-активностного анализа - близкие родственники хорошо известному амфетамину. У хорошо изученного вещества ДОМ есть 2-х углеродный гомолог, 4-метил-2,5-диметоксифенэтиламин (2C-D). Бромовый аналог 2,5-диметокси-4-бромоамфетамин (DOB) имеет 2-х углеродный гомолог, 2,5-диметокси-4-бромофенэтиламин (2C-B). Оба фенэтиламина дали начало большим семействам аналогов, оба амфетамина представолены в таблице 6.
Простейшим 4-алкил-замещенным галлюциногенным соединением является 2C-D. Это основание широко исследовалось в Соединенных Штатах как прототип для исследования новых соединений. В Германии 2C-D использовался в качестве психотерапевтического агента сам по себе, в бОльших дозах, обычно под кодовым названием LE-25. Это основание основание без пара-алкильной группы представляет собой 2,5-диметоксифенэтиламин (2C-H), но если эта группа гомологированна до этила, то образуется чрезвычайно активное соединение 2,5-диметокси-4-этилфенэтиламин (2C-E). Активность продолжает расти с удлиннением цепи, но позитивная природа наблюдаемых психофармакологических эффектов уменьшается.
Как и у обсуждаемых ниже 3-углеродных амфетаминовых аналогов, было замечено, что добавление второй алкильной группы в третью позицию кольца приводит к соединениям, у которых сила действия снижена, но остается галлюциногенная активность (таблица 6). 2-углеродные аналоги представлены в таблице 3. Они образуют необычную группу с уникальными свойствами. Из всех исследованных к настоящему моменту пар фенэтиламин/амфетамин, фенэтиамины обладают меньшей активностью, чем амфетаминовый гомолог, а активность каждого из них увеличивается еше больше с увеличением молекулярного веса 4-алкильной группы. Однако, у 3,4-диалкильных аналогов как только эти две алкильные группы становятся большими и сложными, то не только фенэтиламины становятся более сильно действующими, чем амфетаминовые гомологи, но и абсолютная активность имеет тенденцию к увеличению с ростом массы и объема этих алкильных групп. Наиболее активным из уже найденых соединений, принадлежащих этому структурному семейству, является норборнил 3,6-диметокси-4-(2-аминоэтил)-бензоборнан (2C-G-5), в котором общее число алифатических углеродных атомов, расположенных между 3-м и 4-м положением, равно пяти. positions.
ТАБЛИЦА 3. Аналоги 2C-D
*Более высокие дозировки используются в психотерапевтических исследованиях.
¬1,4-диметокси-2-(2-аминоэтил)нафталин
?Широко изучен посредством гомологизации, см. отдельную таблицу.
Тут можно следовать многими путями - и синтезом, и фармакологией. До сих пор, все изготовленные соединения - оцененные психофармакологически и те, чья оценка еще не завершена - симметрично замещены относительно оси 3,4. Использование реакции Diels-Alder с бензохиноном в качестве диенофила обеспечивает практически неограниченные вариации 3,4-диалкил-2,5-диметоксифенэтиламинов. С увеличением массы предполагается большая активность, среди таких соединений могут оказаться весьма интересные. Два дальнейших пути многообещающих исследований очевидны. Возможно и ассиметрическое замещение, при котором группы в положениях 3 и 4 отличны друг от друга. Также, необходимо исследовать оптические изомеры полученных рацематов (как в случае 2C-G-5).
Были рассмотрены и немного исследованы еще две центрально активные вариации прототипа 2C-D. -кислородные [oxygenated] аналоги, известные как -метокси--арилэтиламин (BOX), а вещества с этокси группой на месте любой из метокси-группы называются твитио [tweetios]. Ни одно из этих семейств не представлено в таблице 3, но они оба являются логическим ее продолжением.
BOX-соединения это -окси аналоги фенэтиламинов, скрытых под маской метилового эфира. Тогда Х - это первая буква или идентификатор 2С аналога, к которому добавлен кислород. Такая манипуляция вносит кислородный гетероатом в то же самое положение, в котором он находится в нейромедиаторе норадреналине и адреналине. Вместе с этим появляется и новый хиральный центр, а у соответсвующего производного амфетамина трео-эритро система диастереоизомеров, напоминающих, что будут производиться эфедрин и псевдоэфедрин.-метокси аналоги 2C-,,2,5- триметокси-4-бромофенэтиламина (BOB), и 2C-D (,2,5-триметокси-4- метилфенэтиламин [BOD]) немного более активны чем их бескислородные предшественники, но это не так интересно. Никаких исследований чистых энантиомеров не производилось.
Два исследованных твитио аналога (2-этокси и 5-этокси) 2C-D и 2C-B проявили очень низкую активность. 5-твитио (5-этокси) соединения обладают вдвое меньшей активностью, а 2-твитио (2-этокси) соединения - в пятеро меньшей. Бис-этио (2,5-этокси) гомологи 2C-D и 2C-B) и вовсе не обладают активностью.
В конце таблицы 3 находится серное соединение 2C-T. Хотя оно обладает лишь ограниченной активностью, его гомологи проявляют широкой и разнообразной психофармакологией и составляют совершенно другое семейство галлюциногенов. Эти аналоги 2C-T пречислены в таблице 4.
ТАБЛИЦА 4. Аналоги 2C-T
Оптимальная алкильная замена - это два-три атома углерода, 2C-T-2, 2C-T-4, и 2C-T-7 (S-этил, S-изопропил, и S-пропил) - все обладают активностью и ЛСД-подобным действием. Помещение метокси-группы в S-этил группу у 2C-T-2 приносит активность метоксиэтилтио производному 2C-T- 13, а замена этой метокси-группы фтором дает сильный -фторэтилтио-2,5-диметоксифенэтиламин (2C-T-21). Это соединение интересно вот чем: это первый галлюциноген с шестью различными элементами (C, H, N, O, S и F) и обладает потонциальной ценностью как носитель изотопа фтора 18F для изучения кинетики мозга с помощью позитронэмиссионной томографии (ПЭТ). В этом случае атом фтора важен для выраженной центральной активности.
Для всестороннего выяснения структурно-активностных связей, начальной точкой могут послужить два классических амфетамина. Первый, хорошо известной 3-углеродной гомолог мескалина 3,4,5-триметоксиамфетамин (TMA), показан в таблице 5. В ней все соединения характеризуются присутствием кислородного атома в 4 позиции бензольного кольца, где 1-ая позиция всегда определяется как точка примыкания аминоалкильной боковой цепи. Все шесть возможных позиционных изомера ТМА были созданы и сравнены. Из этого ряда выделяются два изомера - 2,4,5- и 2,4,6- ТМА-2 и ТМА-6. Оба проявляют активность при приеме от 20 до 50 мг перорально. Первый из них подвергался широким модификациям, его наиболее продуктивная для изменений зона - алкокси группа в 4-ой позиции приводит к 2,5-диметокси-4-этоксиамфетамину (MEM), а зацикливание в 5-членное диоксольное кольцо дает 2-метокси-4,5-метилендиоксиметамфетамин (MMDA-2). Это метилендоикси основание подвергается позиционной изомеризации. Отбросив метокси группу в MMDA-2 (или MMDA), можно получить один из малоизвестных фенэтиламиновых галлюциногенов с двумя кольцевыми заместителями. Это основание, 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDA), стоит отметить, потому что N-метильный гомолог 3,4 (MDMA) обладает биологической активностью, хотя природа этого воздействия не входит в планы этого обзора. Ни один из других фенэтиламиновых галлюциногенов не сохраняет центральной активности при N-метиляции. Однозамещенные аналоги 4-метоксиамфетамина (4-MA) - активные соединения, но они в большой степени являются сердечнососудистыми стимуляторами.
ТАБЛИЦА 5. Аналоги TMA
*N-мелильный гомолог МДА (МДМА) не подходит для этого обзора галлюциногенов.
Известна сходная группа соединений, у которых 4 алкокси группа замещена чем-либо безкислородным. Они собраны в таблице 6. Среди наиболее сильных их них находятся галогенсодержащие аналоги. ДОМ, ДОБ и особенно 1(2,5-диметокси -4-[125I]иодо-фенил)-2-аминопропан (ДОИ), недавно удостоились внимания в качестве лигандов в визучении серотониновых рецепторов.
ТАБЛИЦА 6. Аналоги DOM
Тут упомянуты два родственных ДОМ семейства, но они не входят в таблицу 6. Известны несколько 4-алкилтио аналогов, которые называются Alpeh-соединениями. Они точно соответствуют 2C-T основаниям, перечисленным в таблице 4. Алеф, Алеф 2, Алеф 4 и Алеф 7 - это 4-метилтио, 4-этилтио, 4-изопропилтио и 4-пропилтио-2,5-диметоксиамфетаминовые изомеры, соответственно. Они гораздо более сильнодействующие, чем их двууглеродные фенэтиламиновые эквиваленты.
Вторая группа - 2,4,6-замещенные соединения. Большинству соединений из последних двух таблиц присущи 3,4,5- или 2,4,5-замещения. Сходство активности у ТМА-2 и ТМА-6 (последний - 2,4,6-замещенный, см. таблицу 5) открывает новое семейство галлюциногенных амфетаминов - одной из областей, нак которую сейчас обращены исследования автора. В этой группе 4 позиция также диктует силу и природу действия. Вероятно, каждое из 2,4,5-замещенных веществ обладает активным 2,4,6- двойником. Изомер, соответсвующий ДОМ (2,6-диметокси-4-метиламфетамин [псевдо-ДОМ], активен в дозировках 15-25 мг перорально. Процедура синтеза в настоящий момент готова для того, чтобы сделать псевдоаналоги семейства 2С-Т с различными алкилтиогруппами в 4-ом положении.
