B
Bullett
Наркотические анальгетики - опиаты
Классификация опиоидов по их активности.
Агонисты Агонист - антагонисты Антагонисты
Фенантреновые алкалоиды
-морфин
-кодеин
-тебаин
Полусинтетические опиоиды
- диацетилморфин (героин)
- гидрокодон
- гидроморфон
- оксикодон
- оксиморфон
Синтетические опиоиды
- производные фенилпиперидина
- меперидин
- промедол
- фентанил
- суфентанил
- алфентанил
- ремифентанил
- производные дифенилпропилпиперидина
- пиритрамид
- производные морфинана леворфанол
- производные пропиоанилида
- метадон
- пропоксифен
Частичный агонист
- трамадол
Полусинтетические опиоиды
- бупренорфин
- налбуфин
Синтетические опиоиды
- безморфановые производные
- пентазоцин
- производные морфинана
- буторфанол
- дезоцин
- налоксон
- налтрексон
Морфин считают прототипом опиоидов. Его молекулярную структуру составляют пять совмещающихся колец. Модификация молекулярной структуры морфина, приводящая к созданию полусинтетических опиоидов, сопровождается изменением фармакологических свойств возникающих соединений.
Фармакодинамика.
Опиоидные рецепторы.
Экзогенные опиоиды вызывают аналгезию, воздействуя на специфические рецепторы в ЦНС подобно эндогенным опиоидным пептидам. Рецепторы представляют собой группы молекул, способных избирательно взаимодействовать с различными анальгетиками. Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующему ослаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен характерен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устойчивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная устойчивость и к остальным опиоидам.
Различают несколько типов опиоидных рецепторов. Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия.
Классификация типов рецепторов и их предполагаемое действие.
Типы Прототипы Предпологаемое
рецепторов Эндогенные Экзогенные действие
?1 ? – эндорфин Морфин Супраспинальная аналгезия
?2 ? – эндорфин Морфин Угнетение дыхания, влияние на сердечно-сосудистую систему и на моторику желудочно-кишечного тракта
? Энкефалин - Спинальная аналгезия
? Динорфин Кетоциклазоцин Спинальная аналгезия, седация
? ? – эндорфин - Гормоны (?)
? - N-аллилнормета-зоцин Психотомиметические реакции, дисфория
Различают два подтипа ?-рецепторов. Активация ?1-рецепторов соответствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же ?2-рецепторов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только ?1-рецепторы, не влияя одновременно на ?2-рецепторы.
Спинальная аналгезия обусловлена в основном активацией ?- и ?-рецепторов. Энкефалины служат прототипом соединений, воздействующих на ?-рецепторы. Классические исследования Yaksh и сотр. показали, что при субарахноидальном введении аналоги энкефалина вызывали значительно более глубокую аналгезию, чем морфин. У человека субарахноидальное введение энкефалинов, воздействующих на ?-рецепторы, оказалось в 5 раз эффективнее по сравнению с морфином.
?-рецепторы еще недостаточно изучены. Возможно именно ими опосредовано гормональное действие ?-эндорфина.
К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся ?-рецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют ?-рецепторы.
Активность рецепторов.
Интенсивность биологических реакций (аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов (в данном случае ?1- и ?2-рецепторов), называют агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания).
Антагонисты - препараты, не обладающие или имеющие очень слабую истинную активность, противодействующие агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам (налоксон).
Опиоиды, которые даже при введении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа, называют частичными агонистами. Совместное введение частичных и полных агонистов снижает (антагонизирует) эффект действия полных агонистов. Опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты - в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами.
Собственная активность опиоидов в отношении рецепторов разных типов.
* Типы рецепторов
Опиоиды ? ? ? ?
Классические агонисты * * * *
Морфин агонист - - -
Меперидин >> - - -
Гидроморфон >> - - -
Оксиморфон >> - - -
Леворфанол >> - - -
Фентанил >> - - -
Суфентанил >> - - -
Алфентанил >> - - -
Метадон >> - - -
Агонист-антагонисты * * * *
Бупренорфин частичный агонист - - -
Буторфанол антагонист агонист агонист -
Налбуфин >> частичный агонист >> -
Пентазоцин >> агонист >> -
Дезоцин частичный агонист - - агонист
Антагонисты * * * *
Налоксон антагонист антагонист антагонист антагонист
Фармакокинетика.
Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами.
Пути поступления препаратов.
Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь, а затем в зону рецепторов. Изучение фармакокинетики при прямом пути введения препаратов еще только начинается. Поэтому далее обсуждается фармакокинетика препаратов только при непрямом пути их введения, в частности при внутривенном. После в/в введения опиоиды распределяются в плазме, проникают в клетки крови, связываются с другими внутрисосудистыми компонентами. Распределение препаратов в тканях определяется характером кровотока в них (влияют величина сердечного выброса, коэффициент распределения кровотока в тканях) и соответственно проникновением препаратов к рецепторам. Т.о. действие препарата определяется: 1) поступлением опиоидов к рецепторам (распределение) и 2) соответствием опиоидов и рецепторов (аффинитет связывания).
Физико-химические и фармакокинетические свойства некоторых опиоидов.
Опиоиды Коэффициент разделения при рН 7,4 рКа Ионизация при рН 7,4,% Несвязы-вание при рН 7,4,% Vd
л/кг Аффинитет связывания
Морфин 1 7,9 5 80 3,2 5,7
Меперидин 21 8,7 24 60 3,8 193
Метадон 115 9,3 1 10 4,1 -
Алфентанил 130 6,5 89 10 0,86 19
Фентанил 950 8,4 9 20 44,1 1,6
Суфентанил 1750 8,1 20 10 1,7 0,1
Vd - объем распределения.
Проникновение к рецепторам.
Клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в ткани, содержащие опиоидные рецепторы. Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции препарата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности действия опиоидов приобретает истинный объем их распределения. Объем распределения можно представить как пространство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень в крови. Чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т.е. меньшим его поглощением тканями).
Фармакология.
Действие на центральную нервную систему.
Опиоиды способны как подавлять, так и возбуждать центральную нервную систему. Подавление ЦНС клинически проявляется аналгезией, изменением характера дыхания, снижением уровня сознания и соответствующими сдвигами на электроэнцефалограмме. Стимулирующий или возбуждающий эффект выражается миозом, тошнотой и рвотой.
Аналгезия.
Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры. Все опиоиды способны обеспечить одинаковый обезболивающий эффект, быть одинаково действенными при соответствующей коррекции их дозировки с учетом путей ведения и физико-химических и фармакологических характеристик. Эта концепция известна как концепция равнообезболивающего дозирования.
Аналгетические эквиваленты опиоидов.
Опиоиды Пути введения Эквианалгетические дозы
Морфин Парентерально
Энтерально 10 мг
30 мг
Кодеин Парентерально
Энтерально 130 мг
200 мг
Оксикодон Парентерально
Энтерально 15 мг
30 мг
Леворфанол Парентерально
Энтерально 2 мг
4 мг
Гидроморфон Парентерально
Энтерально 1,5 мг
7,5 мг
Меперидин Парентерально
Энтерально 75 мг
300 мг
Метадон Парентерально
Энтерально 10 мг
20 мг
Фентанил Парентерально
Энтерально 100 мкг
не выпускается
Развитие устойчивости к обезболивающему действию одного из опиоидов служит основанием для замены препарата. Более выраженный аналгезирующий эффект нового препарата в этих условиях объясняется неполным характером перекрестной устойчивости. Новый опиоид рекомендуется назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Предполагается, что относительная эффективность опиоидов может нарастать при их повторном введении.
Дыхание.
Все ?-агонисты и частичный агонист бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию рСО2 в крови. Степень этого угнетения пропорциональна дозе опиоида. Препараты со свойствами агонист-антагонистов не вызывают столь выраженного угнетающего действия, зависящего от дозы, а оказывают лишь ограниченное влияние. Опиоиды со свойствами агонистов подавляют дыхательные центры также в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, замедленным вдохом и появлением периодического дыхания. Снижение возбудимости дыхательных центров к СО2, вызванное ?-агонистами, сопровождается увеличением показателя рСО2. Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, в клинике выражается уменьшением ЧД и часто сопровождается увеличением дыхательного объема. Однако подобная компенсация оказывается недостаточной, что подтверждается ростом рСО2.
Высокие дозы ?-агонистов или частичных агонистов вызывают апноэ. В то же время боль в послеоперационном периоде противодействует угнетению дыхания опиоидами.
Сознание.
Опиоиды относятся к препаратам, изменяющим душевное состояние и восприятие окружающего, вероятно через лимбическую систему. Иногда опиоиды вызывают сон, но потери сознания не происходит даже при высоких дозах.
Противокашлевое действие. Все опиоиды подавляют кашлевой рефлекс (некоторые частично), оказывая непосредственное влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге. Зависимости между угнетением дыхания и подавлением кашля не обнаружено.
Зрачковый эффект.
Большинство ?- и ?-агонистов вызывают сужение зрачка у человека. Миоз служит проявлением возбуждающего действия опиоидов на автономный сегмент ядра глазодвигательного нерва (сегмент Эдингера - Вестфаля). Миоз можно устранить атропином.
Тошнота и рвота.
Опиоиды вызывают тошноту и рвоту, стимулируя хеморецепторы триггерной зоны продолговатого мозга. Этот эффект отражает действие опиоидов как агонистов допамина и его рецепторов. Кроме того, опиоиды могут провоцировать тошноту и рвоту, замедляя пассаж содержимого по желудочно-кишечному тракту.
Толерантность, физическая зависимость и наркомания.
Продолжительный прием опиоидов в больших дозах приводит к ослаблению их действия. Поэтому требуются все возрастающие количества препарата для достижения одной и той же степени аналгезии. Данный феномен, называемый толерантностью, характерен для всех препаратов из группы опиоидов. Толерантность может возникать при назначении любого из них и сопровождаться перекрестной устойчивостью к действию также и остальных опиоидов. Толерантность совсем не обязательно сопровождается физической зависимостью.
Физическая зависимость не является синонимом наркомании. Это физиологическое состояние, проявляющееся синдромом отмены после прекращения приема опиоидов (абстиненция). Начальный период синдрома отмены сопровождается сонливостью, зевотой, потливостью, насморком, тахикардией. Схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота достигают максимальной силы через 72 часа после отмены препарата. Во время проявления синдрома отмены толерантности к опиоидам нет.
Наркомания (определение ВОЗ) - психическое, а иногда и физическое состояние в результате взаимодействия человеческого организма и препарата, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, всегда включающими внутреннее принуждение к непрерывному или периодическому приему препарата с целью испытать его действие на психику, иногда для устранения дискомфорта, вызванного отсутствием препарата. Толерантность при этом может наблюдаться или нет.
Действие на желудочно-кишечный тракт.
Желудок, тонкий и толстый кишечник.
Опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника, замедляя пассаж его содержимого. Одновременно усиливается поперечная перистальтика, проявляющаяся как ритмичные сегментарные сокращения разных отделов кишечника. Двигательная активность желудка снижается, а тонус его антрального отдела усиливается. Замедленному опорожнению желудка способствует также повышение тонуса начального отдела двенадцатиперстной кишки. Под влиянием опиоидов нарастает тонус привратника, анального сфинктера и илеоцекального клапана. Все эти изменения, сочетающиеся с ослаблением продольной перистальтики, значительно удлиняют время пассажа содержимого по кишечнику.
Желчные пути.
Под влиянием ?-агонистов давление в желчных путях резко возрастает. После подкожного введения 10 мг морфина давление в общем желчном протоке увеличивается в 10 раз. Опиоиды из группы агонист-антагонистов воздействуют на давление в желчных путях гораздо слабее, чем ?-агонисты. Налбуфин снимает спазм сфинктера Одди и устраняет болевые ощущения (аналгезия, опосредованная ?-рецепторами).
Действие на сердечно-сосудистую систему.
Опиоиды используют как средства анестезии во время операций, рассматривая их как препараты, не ухудшающие функцию сердечно-сосудистой системы. Между тем препараты оказывают хронотропное, инотропное действие и влияют на периферические сосуды. Опиоиды в зависимости от дозировки вызывают более или менее выраженную брадикардию вследствие стимуляции ядра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Это действие может быть блокировано атропином. Меперидин благодаря своему структурному сходству с атропином вызывает тахикардию. Опиоиды, за исключением меперидина, в клинических дозах не подавляют сократительную способность миокарда. Отрицательное инотропное действие меперидина проявляется при его введении в дозах 2-2,5 мг/кг. Все опиоиды способны оказывать угнетающее влияние на миокард, но этот эффект в условиях клинической анестезиологии не достигается даже при назначении высоких доз.
Морфин оказывает как непосредственное, так и опосредованное влияние на гладкие мышцы сосудов. Опосредованное влияние связано со стимуляцией выделения гистамина, расширяющего артерии и вены. Именно этот медиатор играет ведущую роль в расширении сосудов. Меперидин и кодеин также высвобождают гистамин, в то время как фентанил и суфентанил не оказывают подобного действия.
?-АГОНИСТЫ
Алкалоиды.
Морфин.
Морфин является основным представителем группы наркотических анальгетиков. Он оказывает сильное болеутоляющее действие. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие. В больших дозах вызывает снотворный эффект, этот эффект более выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями.
Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестетических средств. Понижает возбудимость кашлевого центра. Морфин вызывает возбуждение центра блуждающих нервов, проявляющееся брадикардией. А также вызывает миоз в результате активации нейронов глазодвигательных нервов. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками. Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр. Поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.
Под влиянием морфина повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика. Наблюдается также спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может повышаться тонус мускулатуры бронхов с развитием бронхоспазма.
Под влиянием морфина тормозится секреторная активность желудочно-кишечного тракта. В связи со стимуляцией выделения антидиуретического гормона возможно уменьшение мочеотделения. Основной обмен и температура тела под влиянием морфина понижаются.
Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы вызывают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания типа Чейна-Стокса и последующую остановку дыхания.
Фармакокинетика.
После в/в введения морфин распределяется в органах и тканях. Уже через 10 мин 96-98% этого препарата исчезает из плазмы крови. Объем распределения морфина относительно велик, что указывает на его интенсивное поглощение тканями, в том числе скелетными мышцами. Пик концентрации препарата в крови наступает через 7,5-20 мин после его внутримышечного введения. В период от 15 мин до 3 ч концентрация морфина в крови поддерживается на более высоком уровне после внутримышечного и подкожного введения, чем после внутривенной инфузии. Что видимо, обусловлено созданием депо препарата при внутримышечном и подкожном введении с последующим поступлением в кровь.
Метаболизм.
Основной путь метаболизма морфина - это его глюкуронизация, происходящая в печени, а также в других органах, например в почках. Основные метаболиты морфина - морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид. Морфин-6-глюкуронид обладает выраженными аналгезирующими свойствами и, возможно, в определенной степени определяет обезболивающее действие препарата. Этот метаболит в 45 раз активнее морфина при внутримозговом введении и в 4 раза - при подкожном введении. 5% введенной дозы препарата преобразуется в норморфин. Проявлением обычного метаболизма может быть продукция небольшого количества кодеина.
Основной метаболизм морфина осуществляется в печени. Печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния прекомы.
Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7-10% продуктов его обмена. Менее 10% морфина выделяется почками в неизменном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью, однако активный метаболит (морфин-6-глюкуронид) может кумулироваться при снижении выделительной функции почек. Это вызывает продление действия, седацию и угнетение дыхания. Поэтому у больных с почечной недостаточностью следует выбирать препараты неопиоидного ряда.
Применение.
Применяют морфин в качестве болеутоляющего средства при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и т.п.), в периоперационном периоде, при сильной одышке, связанной с сердечной недостаточностью. Для обезболивания родов морфин обычно не применяют, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к опиатам, угнетение дыхания, угнетение ЦНС, судороги, повышение внутричерепного давления, травма головы, алкогольное опьянение, бронхиальная астма, сердечные аритмии, хирургические вмешательства на желчевыводящих путях, прием препаратов ингибиторов МАО.
Дозировка.
Взрослые: п/к 1 мл 1% раствора. Максимальная доза разовая - 0,02г, суточная 0,05г.
Дети:
-до 2-х лет
Разовая доза - 0,05-0,2 мг/кг, максимальная суточная доза - не более 15 мг
П/к введение - 0,1-0,2 мг/кг каждые 4-6 часов
В/в медленно 0,05-0,1 мг/кг
Постоянная инфузия 10-15 мкг/кг/час (0,01-0,015 мг/кг/час)
Премедикация: в/м 0,05-0,1 мг/кг
Эпидуральное введение - 0,05-0,1 мг/кг, начало действия через 15-20 минут, максимум действия через 1 час, блокада действует 12 и более часов.
-старше 2-х лет
Разовая доза - 0,05-0,2 мг/кг, максимальная суточная доза - не более 1,5 мг/кг
П/к введение - 0,1-0,2 мг/кг каждые 4-6 часов
В/в медленно - 0,05-0,2 мг/кг
Постоянная инфузия - 0,02-0,05 мг/кг/час
Премедикация: в/м 0,05-0,1 мг/кг
Компонент общей анестезии: 0,1-0,5 мг/кг (общая суммарная доза не более 50 мг)
Эпидуральное введение: 0,05-0,1 мг/кг, начало действия через 15-20 минут, максимум действия через 1 час, действует блокада 12 и более часов.
Кодеин.
Фармакокинетика.
После всасывания кодеин подвергается метаболизму в печени (преимущественно деметилирование с образованием норкодеина) и затем выделяется почками. В отличие от морфина он выводится в неактивной форме. Около 10% введенной дозы кодеина после деметилирования трансформируется в морфин. Именно данная фракция объясняет обезболивающее действие кодеина, поскольку сам он обладает очень слабым аффинитетом к опиоидным рецепторам.
Фармакологическое действие.
Кодеин обладает слабым или умеренным обезболивающим действием, его не следует применять при выраженных болях. Точно так же ограничена его способность вызывать седативный эффект, тошноту, рвоту и угнетать дыхание. Кодеин не рекомендовано вводить внутривенно, поскольку его способность стимулировать высвобождение гистамина выражена даже сильнее, чем у морфина.
Энтеральный прием кодеина в дозе 15 мг оказывает выраженное противокашлевое действие. При повышении дозы до 60 мг этот эффект усиливается. Кодеин обычно включают в состав комплексных препаратов, используя его противокашлевое действие, а также часто комбинируют с ненаркотическими анальгетиками для снятия легких или умеренных болей. Максимальный обезболивающий эффект отмечают при дозе 60 мг, эквивалентной 650 мг ацетилсалициловой кислоты (аспирин). При внутримышечном введении 130 мг кодеина эквивалентны 10 мг морфина.
Полусинтетические опиоиды.
Эта группа опиоидов объединяет препараты, получаемые синтетическим путем при простой химической модификации молекулы морфина. В природных условиях данные препараты не встречаются.
Диацетилморфин (героин, диаморфин).
Диацетилморфин - это представитель препаратов, не связывающихся с опиоидными рецепторами и не оказывающих аналгезирующего действия. Он подвержен быстрому гидролизу с образованием 6-моноацетилморфина и морфина. Фармакологический профиль диацетилморфина похож на профиль морфина и не имеет преимуществ перед ним при внутримышечном или энтеральном введении. Диацетилморфин запрещен к производству и применению из-за его способности быстро вызывать наркотическую зависимость.
Гидроморфон (дилаудид).
Гидроморфон при парентеральном введении действует примерно в 7-8 раз сильнее морфина. Есть сообщения о меньшей частоте побочных реакций (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры), однако подтверждений подобных сведений мало.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика этого препарата изучена недостаточно. Скорость распределения препарата в тканях такая же, как и у морфина. Около 90% препарата исчезают из плазмы крови уже через 10 мин после его введения. Выделение гидроморфона, как и морфина, зависит от его быстрого потребления тканями с последующим медленным выходом обратно в кровь.
Использование в клинике. Гидроморфон в отличие от морфина, кодеина и меперидина не подвергается метаболизму с образованием норгидроморфона. Эта особенность делает применение гидроморфона особенно целесообразным у пациентов с почечной недостаточностью. В остальных отношениях гидроморфон практически не отличается от морфина.
Выпускается в таблетках, содержащих от 1 до 4 мг препарата. Растворы для инъекций содержат его в дозах 1, 2 и 4 мг/мл. внутримышечное введение 1,5 мг гидроморфона оказывает действие, эквивалентное 10 мг морфина. Аналгезирующий эффект продолжается 3-5 часов. Обезболивающее действие препарата при энтеральном приеме в 5 раз слабее, чем при внутримышечном введении. Имеются свечи с гидроморфоном для ректального введения.
Оксиморфон (нуморфан).
При парентеральном введении оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина. Отмечается быстрое развитие наркотической зависимости и слабое высвобождение гистамина. В остальном схож с морфином. Отдельные сообщения о большей частоте побочных реакций (тошнота и рвота) большинством исследователей подтверждены не были. Фармакокинетика оксиморфона изучена недостаточно. Менее 10% введенной дозы препарата выводится мочой в неизменном виде.
Использование в клинике.
Высокая активность препарата, кратковременность его действия и возможность энтерального приема сделала перспективными исследования по трансдермальному введению оксиморфона. Обычная доза оксиморфона при внутримышечном введении равна 1-1,5 мг каждые 4-6 ч. При в/в инфузии начальная доза составляет 1,5 мг.
Гидрокодон (гикодан, лортаб, викодин, туссионекс).
Клинико-фармакологический профиль гидрокодона такой же, как у кодеина. Он хорошо всасывается при энтеральном приеме (около 50%) и оказывает выраженное противокашлевое действие. Гидрокодон используют только энтерально обычно в комбинации с другими ненаркотическими анальгетиками для получения обезболивающего эффекта.
Фармакокинетика.
Полагают, что при метаболизме в печени он может образовывать гидроморфон.
Использование в клинике.
Гидрокодон обычно выпускают в комбинации с ацетаминофеном или с ацетилсалициловой кислотой. Подобное сочетание обеспечивает синергизм действия, уровень обезболивания соответствует действию удвоенной дозы каждого из этих препаратов. Побочные же эффекты при этом ослабевают.
Оксикодон (перкоцет, перкодон, роксицет, роксикодон, тилокс).
Фармакологический профиль оксикодона такой же, как у морфина. Подобно кодеину и гидрокодону, оксикодон хорошо всасывается после приема внутрь, оказывая обезболивающее действие в течение не менее получаса. Оксикодон выпускают обычно в комбинации с другими анальгетиками неопиоидного ряда. Оксикодон не используют как противокашлевое средство. Кроме того, препарат обладает значительным потенциалом в отношении наркотической зависимости.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика оксикодона, как и большинства других полусинтетических опиоидов, изучена недостаточно. Продуктом его метаболизма является нороксикодон.
Использование в клинике.
Оксикодон назначают только энтерально. При этом его действие в 4 раза слабее, чем у гидрокодона.
Синтетические опиоиды.
Леворфанол (лево-дроморан).
Леворфанол - единственный доступный ?-агонист из группы морфина. Правовращающий изомер (декстрометорфан) обладает такой же противокашлевой активностью, как кодеин, но не оказывает обезболивающего действия и не вызывает наркомании.
Фармакологические свойства леворфанола такие же, как у морфина. Леворфанол в 7 раз активнее морфина при энтеральном введении и в 5 раз - при парентеральном.
Фармакокинетика.
Леворфанол быстро всасывается после подкожного введения. Максимальная аналгезия наступает через 60-90 мин., а продолжительность обезболивания такая же, как после парентерального введения морфина. Метаболизм препарата осуществляется медленно, поэтому повторные инъекции препарата через короткие интервалы времени могут вызвать его аккумуляцию.
Использование в клинике.
Леворфанол чаще всего используют при хронических болях, преимущественно при ведении больных раком. Выпускают препарата в виде леворфанола тартарата, в таблетках по 2 мг или в растворе для инъекций 2 мг/мл.
Меперидин (демерол).
Меперидин - один из препаратов из группы фенилпиперидина, относится к опиоидным ?-агонистам. Преимущественно используемые анестетики фентанил, суфентанил и алфентанил являются аналогами меперидина.
Фармакокинетика.
При энтеральном введении препарат подвергается метаболизму в печени, и биологическое действие оказывает 45-75% введенной дозы. Меперидин всасывается медленнее, пик его концентрации в крови наступает через 2 ч после приема внутрь.
Скорость всасывания препарата при внутримышечном введении весьма вариабельна, поэтому обезболивающее его действие неустойчивое и часто недостаточное.
После в/в введения меперидин переходит из крови в ткани, распределение завершается через 30-45 мин, что гораздо медленнее, чем у морфина (10 мин после в/в введения). Время полувыведения меперидина составляет 3-4,4 ч. Около 60% препарата связывается белками плазмы. Ослабление связывания препарата белками крови у пожилых людей может привести к увеличению содержания свободной фракции меперидина и вызвать повышенную чувствительность к нему.
Метаболизм.
Меперидин интенсивно разрушается в печени. Примерно 90% всей введенной дозы подвергается N-деметилированию с образованием нормеперидина и гидролизу до меперидиновой кислоты. С мочой выделяется менее 5% введенной дозы препарата. Кислотные метаболиты выводятся в неактивном виде. Выделение меперидина с мочой зависит от показателя рН. Если рН мочи ниже 5,0, то с ней выделяется в неизмененном виде около 25% принятой дозы опиоида. Скорость выведения меперидина можно увеличить, способствуя подкислению мочи. Нормеперидин оказывает возбуждающее действие.
Классификация опиоидов по их активности.
Агонисты Агонист - антагонисты Антагонисты
Фенантреновые алкалоиды
-морфин
-кодеин
-тебаин
Полусинтетические опиоиды
- диацетилморфин (героин)
- гидрокодон
- гидроморфон
- оксикодон
- оксиморфон
Синтетические опиоиды
- производные фенилпиперидина
- меперидин
- промедол
- фентанил
- суфентанил
- алфентанил
- ремифентанил
- производные дифенилпропилпиперидина
- пиритрамид
- производные морфинана леворфанол
- производные пропиоанилида
- метадон
- пропоксифен
Частичный агонист
- трамадол
Полусинтетические опиоиды
- бупренорфин
- налбуфин
Синтетические опиоиды
- безморфановые производные
- пентазоцин
- производные морфинана
- буторфанол
- дезоцин
- налоксон
- налтрексон
Морфин считают прототипом опиоидов. Его молекулярную структуру составляют пять совмещающихся колец. Модификация молекулярной структуры морфина, приводящая к созданию полусинтетических опиоидов, сопровождается изменением фармакологических свойств возникающих соединений.
Фармакодинамика.
Опиоидные рецепторы.
Экзогенные опиоиды вызывают аналгезию, воздействуя на специфические рецепторы в ЦНС подобно эндогенным опиоидным пептидам. Рецепторы представляют собой группы молекул, способных избирательно взаимодействовать с различными анальгетиками. Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующему ослаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен характерен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устойчивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная устойчивость и к остальным опиоидам.
Различают несколько типов опиоидных рецепторов. Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия.
Классификация типов рецепторов и их предполагаемое действие.
Типы Прототипы Предпологаемое
рецепторов Эндогенные Экзогенные действие
?1 ? – эндорфин Морфин Супраспинальная аналгезия
?2 ? – эндорфин Морфин Угнетение дыхания, влияние на сердечно-сосудистую систему и на моторику желудочно-кишечного тракта
? Энкефалин - Спинальная аналгезия
? Динорфин Кетоциклазоцин Спинальная аналгезия, седация
? ? – эндорфин - Гормоны (?)
? - N-аллилнормета-зоцин Психотомиметические реакции, дисфория
Различают два подтипа ?-рецепторов. Активация ?1-рецепторов соответствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же ?2-рецепторов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только ?1-рецепторы, не влияя одновременно на ?2-рецепторы.
Спинальная аналгезия обусловлена в основном активацией ?- и ?-рецепторов. Энкефалины служат прототипом соединений, воздействующих на ?-рецепторы. Классические исследования Yaksh и сотр. показали, что при субарахноидальном введении аналоги энкефалина вызывали значительно более глубокую аналгезию, чем морфин. У человека субарахноидальное введение энкефалинов, воздействующих на ?-рецепторы, оказалось в 5 раз эффективнее по сравнению с морфином.
?-рецепторы еще недостаточно изучены. Возможно именно ими опосредовано гормональное действие ?-эндорфина.
К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся ?-рецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют ?-рецепторы.
Активность рецепторов.
Интенсивность биологических реакций (аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов (в данном случае ?1- и ?2-рецепторов), называют агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания).
Антагонисты - препараты, не обладающие или имеющие очень слабую истинную активность, противодействующие агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам (налоксон).
Опиоиды, которые даже при введении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа, называют частичными агонистами. Совместное введение частичных и полных агонистов снижает (антагонизирует) эффект действия полных агонистов. Опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты - в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами.
Собственная активность опиоидов в отношении рецепторов разных типов.
* Типы рецепторов
Опиоиды ? ? ? ?
Классические агонисты * * * *
Морфин агонист - - -
Меперидин >> - - -
Гидроморфон >> - - -
Оксиморфон >> - - -
Леворфанол >> - - -
Фентанил >> - - -
Суфентанил >> - - -
Алфентанил >> - - -
Метадон >> - - -
Агонист-антагонисты * * * *
Бупренорфин частичный агонист - - -
Буторфанол антагонист агонист агонист -
Налбуфин >> частичный агонист >> -
Пентазоцин >> агонист >> -
Дезоцин частичный агонист - - агонист
Антагонисты * * * *
Налоксон антагонист антагонист антагонист антагонист
Фармакокинетика.
Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами.
Пути поступления препаратов.
Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь, а затем в зону рецепторов. Изучение фармакокинетики при прямом пути введения препаратов еще только начинается. Поэтому далее обсуждается фармакокинетика препаратов только при непрямом пути их введения, в частности при внутривенном. После в/в введения опиоиды распределяются в плазме, проникают в клетки крови, связываются с другими внутрисосудистыми компонентами. Распределение препаратов в тканях определяется характером кровотока в них (влияют величина сердечного выброса, коэффициент распределения кровотока в тканях) и соответственно проникновением препаратов к рецепторам. Т.о. действие препарата определяется: 1) поступлением опиоидов к рецепторам (распределение) и 2) соответствием опиоидов и рецепторов (аффинитет связывания).
Физико-химические и фармакокинетические свойства некоторых опиоидов.
Опиоиды Коэффициент разделения при рН 7,4 рКа Ионизация при рН 7,4,% Несвязы-вание при рН 7,4,% Vd
л/кг Аффинитет связывания
Морфин 1 7,9 5 80 3,2 5,7
Меперидин 21 8,7 24 60 3,8 193
Метадон 115 9,3 1 10 4,1 -
Алфентанил 130 6,5 89 10 0,86 19
Фентанил 950 8,4 9 20 44,1 1,6
Суфентанил 1750 8,1 20 10 1,7 0,1
Vd - объем распределения.
Проникновение к рецепторам.
Клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в ткани, содержащие опиоидные рецепторы. Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции препарата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности действия опиоидов приобретает истинный объем их распределения. Объем распределения можно представить как пространство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень в крови. Чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т.е. меньшим его поглощением тканями).
Фармакология.
Действие на центральную нервную систему.
Опиоиды способны как подавлять, так и возбуждать центральную нервную систему. Подавление ЦНС клинически проявляется аналгезией, изменением характера дыхания, снижением уровня сознания и соответствующими сдвигами на электроэнцефалограмме. Стимулирующий или возбуждающий эффект выражается миозом, тошнотой и рвотой.
Аналгезия.
Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры. Все опиоиды способны обеспечить одинаковый обезболивающий эффект, быть одинаково действенными при соответствующей коррекции их дозировки с учетом путей ведения и физико-химических и фармакологических характеристик. Эта концепция известна как концепция равнообезболивающего дозирования.
Аналгетические эквиваленты опиоидов.
Опиоиды Пути введения Эквианалгетические дозы
Морфин Парентерально
Энтерально 10 мг
30 мг
Кодеин Парентерально
Энтерально 130 мг
200 мг
Оксикодон Парентерально
Энтерально 15 мг
30 мг
Леворфанол Парентерально
Энтерально 2 мг
4 мг
Гидроморфон Парентерально
Энтерально 1,5 мг
7,5 мг
Меперидин Парентерально
Энтерально 75 мг
300 мг
Метадон Парентерально
Энтерально 10 мг
20 мг
Фентанил Парентерально
Энтерально 100 мкг
не выпускается
Развитие устойчивости к обезболивающему действию одного из опиоидов служит основанием для замены препарата. Более выраженный аналгезирующий эффект нового препарата в этих условиях объясняется неполным характером перекрестной устойчивости. Новый опиоид рекомендуется назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Предполагается, что относительная эффективность опиоидов может нарастать при их повторном введении.
Дыхание.
Все ?-агонисты и частичный агонист бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию рСО2 в крови. Степень этого угнетения пропорциональна дозе опиоида. Препараты со свойствами агонист-антагонистов не вызывают столь выраженного угнетающего действия, зависящего от дозы, а оказывают лишь ограниченное влияние. Опиоиды со свойствами агонистов подавляют дыхательные центры также в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, замедленным вдохом и появлением периодического дыхания. Снижение возбудимости дыхательных центров к СО2, вызванное ?-агонистами, сопровождается увеличением показателя рСО2. Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, в клинике выражается уменьшением ЧД и часто сопровождается увеличением дыхательного объема. Однако подобная компенсация оказывается недостаточной, что подтверждается ростом рСО2.
Высокие дозы ?-агонистов или частичных агонистов вызывают апноэ. В то же время боль в послеоперационном периоде противодействует угнетению дыхания опиоидами.
Сознание.
Опиоиды относятся к препаратам, изменяющим душевное состояние и восприятие окружающего, вероятно через лимбическую систему. Иногда опиоиды вызывают сон, но потери сознания не происходит даже при высоких дозах.
Противокашлевое действие. Все опиоиды подавляют кашлевой рефлекс (некоторые частично), оказывая непосредственное влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге. Зависимости между угнетением дыхания и подавлением кашля не обнаружено.
Зрачковый эффект.
Большинство ?- и ?-агонистов вызывают сужение зрачка у человека. Миоз служит проявлением возбуждающего действия опиоидов на автономный сегмент ядра глазодвигательного нерва (сегмент Эдингера - Вестфаля). Миоз можно устранить атропином.
Тошнота и рвота.
Опиоиды вызывают тошноту и рвоту, стимулируя хеморецепторы триггерной зоны продолговатого мозга. Этот эффект отражает действие опиоидов как агонистов допамина и его рецепторов. Кроме того, опиоиды могут провоцировать тошноту и рвоту, замедляя пассаж содержимого по желудочно-кишечному тракту.
Толерантность, физическая зависимость и наркомания.
Продолжительный прием опиоидов в больших дозах приводит к ослаблению их действия. Поэтому требуются все возрастающие количества препарата для достижения одной и той же степени аналгезии. Данный феномен, называемый толерантностью, характерен для всех препаратов из группы опиоидов. Толерантность может возникать при назначении любого из них и сопровождаться перекрестной устойчивостью к действию также и остальных опиоидов. Толерантность совсем не обязательно сопровождается физической зависимостью.
Физическая зависимость не является синонимом наркомании. Это физиологическое состояние, проявляющееся синдромом отмены после прекращения приема опиоидов (абстиненция). Начальный период синдрома отмены сопровождается сонливостью, зевотой, потливостью, насморком, тахикардией. Схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота достигают максимальной силы через 72 часа после отмены препарата. Во время проявления синдрома отмены толерантности к опиоидам нет.
Наркомания (определение ВОЗ) - психическое, а иногда и физическое состояние в результате взаимодействия человеческого организма и препарата, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, всегда включающими внутреннее принуждение к непрерывному или периодическому приему препарата с целью испытать его действие на психику, иногда для устранения дискомфорта, вызванного отсутствием препарата. Толерантность при этом может наблюдаться или нет.
Действие на желудочно-кишечный тракт.
Желудок, тонкий и толстый кишечник.
Опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника, замедляя пассаж его содержимого. Одновременно усиливается поперечная перистальтика, проявляющаяся как ритмичные сегментарные сокращения разных отделов кишечника. Двигательная активность желудка снижается, а тонус его антрального отдела усиливается. Замедленному опорожнению желудка способствует также повышение тонуса начального отдела двенадцатиперстной кишки. Под влиянием опиоидов нарастает тонус привратника, анального сфинктера и илеоцекального клапана. Все эти изменения, сочетающиеся с ослаблением продольной перистальтики, значительно удлиняют время пассажа содержимого по кишечнику.
Желчные пути.
Под влиянием ?-агонистов давление в желчных путях резко возрастает. После подкожного введения 10 мг морфина давление в общем желчном протоке увеличивается в 10 раз. Опиоиды из группы агонист-антагонистов воздействуют на давление в желчных путях гораздо слабее, чем ?-агонисты. Налбуфин снимает спазм сфинктера Одди и устраняет болевые ощущения (аналгезия, опосредованная ?-рецепторами).
Действие на сердечно-сосудистую систему.
Опиоиды используют как средства анестезии во время операций, рассматривая их как препараты, не ухудшающие функцию сердечно-сосудистой системы. Между тем препараты оказывают хронотропное, инотропное действие и влияют на периферические сосуды. Опиоиды в зависимости от дозировки вызывают более или менее выраженную брадикардию вследствие стимуляции ядра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Это действие может быть блокировано атропином. Меперидин благодаря своему структурному сходству с атропином вызывает тахикардию. Опиоиды, за исключением меперидина, в клинических дозах не подавляют сократительную способность миокарда. Отрицательное инотропное действие меперидина проявляется при его введении в дозах 2-2,5 мг/кг. Все опиоиды способны оказывать угнетающее влияние на миокард, но этот эффект в условиях клинической анестезиологии не достигается даже при назначении высоких доз.
Морфин оказывает как непосредственное, так и опосредованное влияние на гладкие мышцы сосудов. Опосредованное влияние связано со стимуляцией выделения гистамина, расширяющего артерии и вены. Именно этот медиатор играет ведущую роль в расширении сосудов. Меперидин и кодеин также высвобождают гистамин, в то время как фентанил и суфентанил не оказывают подобного действия.
?-АГОНИСТЫ
Алкалоиды.
Морфин.
Морфин является основным представителем группы наркотических анальгетиков. Он оказывает сильное болеутоляющее действие. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие. В больших дозах вызывает снотворный эффект, этот эффект более выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями.
Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестетических средств. Понижает возбудимость кашлевого центра. Морфин вызывает возбуждение центра блуждающих нервов, проявляющееся брадикардией. А также вызывает миоз в результате активации нейронов глазодвигательных нервов. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками. Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр. Поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.
Под влиянием морфина повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика. Наблюдается также спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может повышаться тонус мускулатуры бронхов с развитием бронхоспазма.
Под влиянием морфина тормозится секреторная активность желудочно-кишечного тракта. В связи со стимуляцией выделения антидиуретического гормона возможно уменьшение мочеотделения. Основной обмен и температура тела под влиянием морфина понижаются.
Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы вызывают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания типа Чейна-Стокса и последующую остановку дыхания.
Фармакокинетика.
После в/в введения морфин распределяется в органах и тканях. Уже через 10 мин 96-98% этого препарата исчезает из плазмы крови. Объем распределения морфина относительно велик, что указывает на его интенсивное поглощение тканями, в том числе скелетными мышцами. Пик концентрации препарата в крови наступает через 7,5-20 мин после его внутримышечного введения. В период от 15 мин до 3 ч концентрация морфина в крови поддерживается на более высоком уровне после внутримышечного и подкожного введения, чем после внутривенной инфузии. Что видимо, обусловлено созданием депо препарата при внутримышечном и подкожном введении с последующим поступлением в кровь.
Метаболизм.
Основной путь метаболизма морфина - это его глюкуронизация, происходящая в печени, а также в других органах, например в почках. Основные метаболиты морфина - морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид. Морфин-6-глюкуронид обладает выраженными аналгезирующими свойствами и, возможно, в определенной степени определяет обезболивающее действие препарата. Этот метаболит в 45 раз активнее морфина при внутримозговом введении и в 4 раза - при подкожном введении. 5% введенной дозы препарата преобразуется в норморфин. Проявлением обычного метаболизма может быть продукция небольшого количества кодеина.
Основной метаболизм морфина осуществляется в печени. Печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния прекомы.
Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7-10% продуктов его обмена. Менее 10% морфина выделяется почками в неизменном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью, однако активный метаболит (морфин-6-глюкуронид) может кумулироваться при снижении выделительной функции почек. Это вызывает продление действия, седацию и угнетение дыхания. Поэтому у больных с почечной недостаточностью следует выбирать препараты неопиоидного ряда.
Применение.
Применяют морфин в качестве болеутоляющего средства при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и т.п.), в периоперационном периоде, при сильной одышке, связанной с сердечной недостаточностью. Для обезболивания родов морфин обычно не применяют, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к опиатам, угнетение дыхания, угнетение ЦНС, судороги, повышение внутричерепного давления, травма головы, алкогольное опьянение, бронхиальная астма, сердечные аритмии, хирургические вмешательства на желчевыводящих путях, прием препаратов ингибиторов МАО.
Дозировка.
Взрослые: п/к 1 мл 1% раствора. Максимальная доза разовая - 0,02г, суточная 0,05г.
Дети:
-до 2-х лет
Разовая доза - 0,05-0,2 мг/кг, максимальная суточная доза - не более 15 мг
П/к введение - 0,1-0,2 мг/кг каждые 4-6 часов
В/в медленно 0,05-0,1 мг/кг
Постоянная инфузия 10-15 мкг/кг/час (0,01-0,015 мг/кг/час)
Премедикация: в/м 0,05-0,1 мг/кг
Эпидуральное введение - 0,05-0,1 мг/кг, начало действия через 15-20 минут, максимум действия через 1 час, блокада действует 12 и более часов.
-старше 2-х лет
Разовая доза - 0,05-0,2 мг/кг, максимальная суточная доза - не более 1,5 мг/кг
П/к введение - 0,1-0,2 мг/кг каждые 4-6 часов
В/в медленно - 0,05-0,2 мг/кг
Постоянная инфузия - 0,02-0,05 мг/кг/час
Премедикация: в/м 0,05-0,1 мг/кг
Компонент общей анестезии: 0,1-0,5 мг/кг (общая суммарная доза не более 50 мг)
Эпидуральное введение: 0,05-0,1 мг/кг, начало действия через 15-20 минут, максимум действия через 1 час, действует блокада 12 и более часов.
Кодеин.
Фармакокинетика.
После всасывания кодеин подвергается метаболизму в печени (преимущественно деметилирование с образованием норкодеина) и затем выделяется почками. В отличие от морфина он выводится в неактивной форме. Около 10% введенной дозы кодеина после деметилирования трансформируется в морфин. Именно данная фракция объясняет обезболивающее действие кодеина, поскольку сам он обладает очень слабым аффинитетом к опиоидным рецепторам.
Фармакологическое действие.
Кодеин обладает слабым или умеренным обезболивающим действием, его не следует применять при выраженных болях. Точно так же ограничена его способность вызывать седативный эффект, тошноту, рвоту и угнетать дыхание. Кодеин не рекомендовано вводить внутривенно, поскольку его способность стимулировать высвобождение гистамина выражена даже сильнее, чем у морфина.
Энтеральный прием кодеина в дозе 15 мг оказывает выраженное противокашлевое действие. При повышении дозы до 60 мг этот эффект усиливается. Кодеин обычно включают в состав комплексных препаратов, используя его противокашлевое действие, а также часто комбинируют с ненаркотическими анальгетиками для снятия легких или умеренных болей. Максимальный обезболивающий эффект отмечают при дозе 60 мг, эквивалентной 650 мг ацетилсалициловой кислоты (аспирин). При внутримышечном введении 130 мг кодеина эквивалентны 10 мг морфина.
Полусинтетические опиоиды.
Эта группа опиоидов объединяет препараты, получаемые синтетическим путем при простой химической модификации молекулы морфина. В природных условиях данные препараты не встречаются.
Диацетилморфин (героин, диаморфин).
Диацетилморфин - это представитель препаратов, не связывающихся с опиоидными рецепторами и не оказывающих аналгезирующего действия. Он подвержен быстрому гидролизу с образованием 6-моноацетилморфина и морфина. Фармакологический профиль диацетилморфина похож на профиль морфина и не имеет преимуществ перед ним при внутримышечном или энтеральном введении. Диацетилморфин запрещен к производству и применению из-за его способности быстро вызывать наркотическую зависимость.
Гидроморфон (дилаудид).
Гидроморфон при парентеральном введении действует примерно в 7-8 раз сильнее морфина. Есть сообщения о меньшей частоте побочных реакций (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры), однако подтверждений подобных сведений мало.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика этого препарата изучена недостаточно. Скорость распределения препарата в тканях такая же, как и у морфина. Около 90% препарата исчезают из плазмы крови уже через 10 мин после его введения. Выделение гидроморфона, как и морфина, зависит от его быстрого потребления тканями с последующим медленным выходом обратно в кровь.
Использование в клинике. Гидроморфон в отличие от морфина, кодеина и меперидина не подвергается метаболизму с образованием норгидроморфона. Эта особенность делает применение гидроморфона особенно целесообразным у пациентов с почечной недостаточностью. В остальных отношениях гидроморфон практически не отличается от морфина.
Выпускается в таблетках, содержащих от 1 до 4 мг препарата. Растворы для инъекций содержат его в дозах 1, 2 и 4 мг/мл. внутримышечное введение 1,5 мг гидроморфона оказывает действие, эквивалентное 10 мг морфина. Аналгезирующий эффект продолжается 3-5 часов. Обезболивающее действие препарата при энтеральном приеме в 5 раз слабее, чем при внутримышечном введении. Имеются свечи с гидроморфоном для ректального введения.
Оксиморфон (нуморфан).
При парентеральном введении оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина. Отмечается быстрое развитие наркотической зависимости и слабое высвобождение гистамина. В остальном схож с морфином. Отдельные сообщения о большей частоте побочных реакций (тошнота и рвота) большинством исследователей подтверждены не были. Фармакокинетика оксиморфона изучена недостаточно. Менее 10% введенной дозы препарата выводится мочой в неизменном виде.
Использование в клинике.
Высокая активность препарата, кратковременность его действия и возможность энтерального приема сделала перспективными исследования по трансдермальному введению оксиморфона. Обычная доза оксиморфона при внутримышечном введении равна 1-1,5 мг каждые 4-6 ч. При в/в инфузии начальная доза составляет 1,5 мг.
Гидрокодон (гикодан, лортаб, викодин, туссионекс).
Клинико-фармакологический профиль гидрокодона такой же, как у кодеина. Он хорошо всасывается при энтеральном приеме (около 50%) и оказывает выраженное противокашлевое действие. Гидрокодон используют только энтерально обычно в комбинации с другими ненаркотическими анальгетиками для получения обезболивающего эффекта.
Фармакокинетика.
Полагают, что при метаболизме в печени он может образовывать гидроморфон.
Использование в клинике.
Гидрокодон обычно выпускают в комбинации с ацетаминофеном или с ацетилсалициловой кислотой. Подобное сочетание обеспечивает синергизм действия, уровень обезболивания соответствует действию удвоенной дозы каждого из этих препаратов. Побочные же эффекты при этом ослабевают.
Оксикодон (перкоцет, перкодон, роксицет, роксикодон, тилокс).
Фармакологический профиль оксикодона такой же, как у морфина. Подобно кодеину и гидрокодону, оксикодон хорошо всасывается после приема внутрь, оказывая обезболивающее действие в течение не менее получаса. Оксикодон выпускают обычно в комбинации с другими анальгетиками неопиоидного ряда. Оксикодон не используют как противокашлевое средство. Кроме того, препарат обладает значительным потенциалом в отношении наркотической зависимости.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика оксикодона, как и большинства других полусинтетических опиоидов, изучена недостаточно. Продуктом его метаболизма является нороксикодон.
Использование в клинике.
Оксикодон назначают только энтерально. При этом его действие в 4 раза слабее, чем у гидрокодона.
Синтетические опиоиды.
Леворфанол (лево-дроморан).
Леворфанол - единственный доступный ?-агонист из группы морфина. Правовращающий изомер (декстрометорфан) обладает такой же противокашлевой активностью, как кодеин, но не оказывает обезболивающего действия и не вызывает наркомании.
Фармакологические свойства леворфанола такие же, как у морфина. Леворфанол в 7 раз активнее морфина при энтеральном введении и в 5 раз - при парентеральном.
Фармакокинетика.
Леворфанол быстро всасывается после подкожного введения. Максимальная аналгезия наступает через 60-90 мин., а продолжительность обезболивания такая же, как после парентерального введения морфина. Метаболизм препарата осуществляется медленно, поэтому повторные инъекции препарата через короткие интервалы времени могут вызвать его аккумуляцию.
Использование в клинике.
Леворфанол чаще всего используют при хронических болях, преимущественно при ведении больных раком. Выпускают препарата в виде леворфанола тартарата, в таблетках по 2 мг или в растворе для инъекций 2 мг/мл.
Меперидин (демерол).
Меперидин - один из препаратов из группы фенилпиперидина, относится к опиоидным ?-агонистам. Преимущественно используемые анестетики фентанил, суфентанил и алфентанил являются аналогами меперидина.
Фармакокинетика.
При энтеральном введении препарат подвергается метаболизму в печени, и биологическое действие оказывает 45-75% введенной дозы. Меперидин всасывается медленнее, пик его концентрации в крови наступает через 2 ч после приема внутрь.
Скорость всасывания препарата при внутримышечном введении весьма вариабельна, поэтому обезболивающее его действие неустойчивое и часто недостаточное.
После в/в введения меперидин переходит из крови в ткани, распределение завершается через 30-45 мин, что гораздо медленнее, чем у морфина (10 мин после в/в введения). Время полувыведения меперидина составляет 3-4,4 ч. Около 60% препарата связывается белками плазмы. Ослабление связывания препарата белками крови у пожилых людей может привести к увеличению содержания свободной фракции меперидина и вызвать повышенную чувствительность к нему.
Метаболизм.
Меперидин интенсивно разрушается в печени. Примерно 90% всей введенной дозы подвергается N-деметилированию с образованием нормеперидина и гидролизу до меперидиновой кислоты. С мочой выделяется менее 5% введенной дозы препарата. Кислотные метаболиты выводятся в неактивном виде. Выделение меперидина с мочой зависит от показателя рН. Если рН мочи ниже 5,0, то с ней выделяется в неизмененном виде около 25% принятой дозы опиоида. Скорость выведения меперидина можно увеличить, способствуя подкислению мочи. Нормеперидин оказывает возбуждающее действие.