ФАРМАКОДИНАМИКА

[froll67]

Применяемые в клинической практике опи-оидные анальгетики являются агонистами р-рецепторов. К ним относятся морфин, окси-кодон, гидроморфин, фентанил и метадон. В го­ловном мозге р-рецепторы локализованы в око­ловодопроводном сером веществе, структуре входящей в состав антиноцицептивной систе­мы. В спинном мозге р-рецепторы расположены в задних рогах в области контактов нейронов с тонкими афферентными волокнами.

Мю-рецепторы представляют собой транс­мембранные протеины, образующие соедине­ния с G-белками. Связывание опиоидов с опи-оидными рецепторами на пресинаптической мембране вызывает блокаду кальциевых кана­лов, что приводит к уменьшению высвобожде­ния нейромедиаторов и торможению передачи импульсов болевой чувствительности. Дей­ствие опиоидов на постсинаптическом уровне может усиливать калиевый ток, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и за­трудняет передачу болевых сигналов.

Являясь агонистом р-рецепторов, метадон, кроме этого, обладает еще двумя другими фар-макодинамическими эффектами. Во-первых, он играет роль антагониста N-метил-О-аспартат рецепторов (NMDA-рецепторов). На уровне спинного мозга NMDA-рецепторы принимают участие в развитии центральной сенситизации в рамках феномена взвинчивания и невропати­ческой боли. В этих условиях боль может быть резистентной даже к высоким дозам опиоидов. Ингибирование NMDA-рецепторов может бло­кировать сенситизацию ноцицептивных нейро­нов и повышать эффективность действия опио­идов на уровне р-рецепторов. Одновременно с этим, метадон может блокировать обратный за­хват серотонина на пресинаптическом уровне.

В старых таблицах эквианальгетических доз опиоидов указывается, что по уровню анальге-тического действия метадон близок к морфину фину. Однако опытным путем установлено, что если пациенты, получающие высокие дозы опиоидов, переходят на прием метадона, тера­певтический эффект метадона достигается на дозе, значительно меньшей, чем доза, полу­ченная из расчетов по старым таблицам экви­анальгетических доз опиоидов. Более высокая эффективность препарата в данном случае свя­зана с синергизмом между многочисленными фармакодинамическими эффектами метадона.

Феномен, заключающийся в необходимо­сти периодического повышения дозы для под­держания прежнего уровня обезболивания, носит название толерантности. Механизмы опиоидной толерантности на клеточном и мо­лекулярном уровнях в целом до сих пор оста­ются загадкой. Для объяснения толерантности ученые предполагают роль таких факторов, как снижение количества и чувствительности опиоидных рецепторов к медиаторам, увеличе­ние количества NMDA-рецепторов, и другие возможные механизмы. Толерантность к раз­личным эффектам опиоидов отличается зна­чительной вариабельностью. Например, толе­рантность к способности опиоидов вызывать запор, по-видимому, никогда не развивается, в то время как толерантность к угнетению дыхания развивается быстро. Толерантность к анальгетическому эффекту опиоидов реги­стрируется в исследованиях на животных, од­нако на основании имеющегося практического опыта известно, что многих больных с сильной постоянной болью часто удается успешно ле­чить стабильными дозами опиоидов (без пери­одического повышения дозы).

Толерантность также варьирует у разных препаратов. При переводе пациента, у ко­торого развивается толерантность к одному опиоиду, отмечается неполная перекрестная толерантность на другой опиоид (табл. 3.3). Практический эффект неполной перекрестной толерантности состоит в том, что при перехо­де на новый опиоид расчетная эквианальгети-ческая доза должна быть снижена на 25-50% для получения сходного фармакодинамиче-ского эффекта. Если боль сохраняется или по­являются непереносимые побочные эффекты опиоидов, необходимо осуществить переход на другой ориоид, который носит название «рота­ции опиоидов». При переходе с одного опиоида на другой возможно повышение терапевтиче­ского эффекта в связи с неполной перекрест­ной толерантностью.

ФАРМАНОДИНАМИКА

Рассматривая фармакодинамику опиоидов, важно разделить опиоиды на два типа: гидро­фильные и липофильные. Основные различия между гидрофильными и липофильными опио­идами — в их фармакокинетических и метабо­лических свойствах.

Гидрофильные опиоиды. Примеры ги­дрофильных опиоидов, применяющихся в кли­нической практике — морфин, кодеин, гидро-кодон, оксикодон и гидроморфин. Гидрофильные

Ротация опиоидов и неполная перекрестная толерантность
При смене одного опиоида на другой:

В связи с неполной перекрестной толерантностью

При переходе на метадон использовать переводные коэффициенты

Начинать с 50-75% дозы, рассчитанной по таблицам эквианальгетических доз опиоидов
Повышать дозу, если боль не купируется
Уменьшать дозу при появлении побоч­ных эффектов опиоиды имеют сходный фармакокинетиче-ский профиль.
Биодоступность гидрофильных опиоидов ва­рьирует от 35 до 70%. Для них характерен эф­фект «первого прохождения» в печени. В связи с этим при переходе с перорального на паренте­ральный прием опиоидов необходимо уменьше­ние дозы примерно в 3 раза. Например, если па­циент получал 30 мг морфина перорально, при переходе на парентеральное введение морфин вводится внутривенно в дозе 10 мг.

Морфин имеет активный метаболит — морфин-6-глюкоронид (M6G), который пре­восходит морфин по силе терапевтического действия. M6G выводится через почки. При снижении клиренса креатинина M6G может аккумулироваться и вызывать явления опиоид-ной нейротоксичности (например, миоклонус, делирий, судороги). Предполагается, что дру­гие гидрофильные опиоиды также могут иметь метаболиты, которые выводятся с мочой и мо­гут вызывать признаки токсического действия при их аккумуляции.

Для гидрофильных опиоидов короткого дей­ствия время развития максимальной концен­трации в сыворотке крови (Стах) зависит от способа введения. При пероральном приеме Стах составляет 60 минут; при подкожном введении — 30 минут, а при внутривенном введении — приблизительно 6 минут. Период полувыведения гидрофильных опиоидов со­ставляет примерно 4 часа. Равновесная кон­центрация достигается через 4—5 периодов по­лувыведения, т.е. через 16—20 часов.

Опиоиды короткого действия могут вызы­вать «болюсный эффект»: у пациентов могут появляться побочные явления при достижении максимального уровня в плазме и возобновле­ние боли, когда уровень препарата в плазме снижается перед приемом очередной дозы пре­парата. Чтобы избежать появления болюсно-го эффекта, может потребоваться постоянная инфузионная терапия или переход на опиоиды длительного действия.

Примеры гидрофильных опиоидов, имею­щих формы длительного действия, — морфин (MS Contin, Kadian), оксикодон (например, Oxycontin) и гидроморфон. В зависимости от лекарственной формы период полувыведения составляет от 12 до 24 часов. При достижении равновесного состояния выраженность эффек­тов колебания концентрации сглаживается, что позволяет избежать появления болюсно-го эффекта. Опиоиды длительного действия также улучшают комплаентность пациента, уменьшая количество приемов в сутки, меди­каментозную нагрузку и улучшая качество сна (уменьшая количество пробуждений от боли или для приема лекарства).

2. Липофильные опиоиды. Основные липофильные опиоиды, применяющиеся в кли­нической практике — фентанил и метадон. Обладая сродством к липидам, фентанил и ме­тадон отличаются высокой биодоступностью и быстро проникают через гематоэнцефаличе-ский барьер. Эти препараты метаболизируют-ся в печени, однако в отличие от гидрофильных опиоидов не образуют активные или токсиче­ские метаболиты.

Неинвазивные формы фентанила включа­ют трансдермальный пластырь и фентанил для всасывания через слизистую оболочку полости рта в форме пастилок. Система трансдермаль-ного введения способствует установлению равновесного состояния в подкожной клетчат­ке и обеспечивает систематическое введение определенного количества препарата каждый час. Биодоступность достигает практически 100%. Выпускаются пластыри, обеспечиваю­щие введение 12,5,25,50, 75 и 100 мкг/ч. Пос­ле прикрепления пластыря клинически значи­мый уровень достигается через 12-16 часов. В этот период необходимо введение опиоидов короткого действия для поддержания анальге-тического эффекта. Пластырь обычно меняет­ся каждые 3 дня, хотя у некоторых пациентов может потребоваться смена пластыря через каждые 2 дня.

Фентанил для перорального введения (вса­сывания через слизистую оболочку полости рта) в форме пастилок втирается в слизистую оболочку щеки до полного растворения. Вы­пускаются пастилки, содержащие 200, 400, 600, 800, 1200 и 1600 мкг фентанила. Доза постепенно повышается и подбирается инди­видуально для каждого пациента. Отсутствует корреляция между эффективной дозой и эк­вивалентной дозой морфина для перорального приема, который одновременно получает па­циент. В типичных случаях начальная доза фентанила составляет 200 мкг. Если боль не проходит через 15 минут, вводится вторая па­стилка, содержащая 200 мкг фентанила. Если боль купируется, эффективная доза фентанила составляет 400 мкг. Если эта доза не контро­лирует боль, попытка титрования дозы возоб­новляется во время следующего эпизода боли; при этом начальная доза составляет 400 мкг, и повторяется описанная выше процедура. При­мерно половина биодоступного препарата вса­сывается через слизистую оболочку, при этом фармакокинетика препарата сходна с таковой при внутривенном введении. Начало действия наблюдается в течение 5—10 минут после вве­дения препарата. Другая половина биодоступ­ного количества действующего вещества про­глатывается; в этом случае фармакокинетика фентанила соответствует таковой при перо-ральном введении препарата. В целом макси­мальная (пиковая) концентрация препарата в плазме достигается через 20-40 минут. Кро­ме быстрого начала действия, для фентанила характерно также относительно быстрое пре­кращение действия через 1-3 часа. Учитывая особенности фармакокинетического профиля, очевидно, что препарат обладает преимуще­ствами для кратковременного купирования рецидивов боли у пациента, получающего опиоидную терапию. При приеме других опио-идов короткого действия с более длительными периодами полувыведения достаточно высо­кая концентрация препарата в плазме может сохраняться даже после окончания их кратко­временного действия (купирования рецидивов боли). В этом случае имеет место относитель­ная передозировка опиоидов, что сопровожда­ется появлением побочных эффектов опиоидов (например, летаргии).

Breakthrough pain — термин применяется в от­ношении боли у пациентов, постоянно получающих опиоидные анальгетики (боль, возобновляющаяся, несмотря на прием анальгетиков), и указывает на не­обходимость повышения дозы или введение опиоидов короткого (быстрого) действия.

Метадон имеет длительный и вариабельный период полувыведения, который может состав­лять от 8 до 72 часов. Таким образом, для до­стижения равновесного состояния требуется от 1 до 15 дней. Необходим осторожный инди­видуальный подход к титрованию дозы, чтобы избежать аккумуляции препарата с течени­ем времени в процессе лечения. В типичных случаях препарат вводится каждые 8 часов,

однако некоторым пациентам достаточно при­нимать метадон 1 или 2 раза в сутки. Метадон вступает во взаимодействия с некоторыми ле­карственными препаратами. Карбамазепи] фенобарбитал, фенитоин, а также рифампи могут усиливать метаболизм метадона; в то время как амитриптилин и циметидин, напро­тив, снижают метаболизм препарата. Метадон может повысить уровень зидовудина при со­вместном приеме.

ния равновесного состояния, общая суточная доза опиоидов может быть удвоена, что не ока­зывает негативного влияния на безопасность терапии. Например, если пациент принимает 30 мг морфина немедленного действия пер-орально, однако сильная боль сохраняется че­рез час при достижении Стах, доза морфина для перорального введения удваивается и до­стигает 60 мг. Это способствует достижению контроля болевых ощущений и не уменьшает безопасность терапии. У пациентов, принима­ющих опиоиды, имеет значение относительное изменение дозы, а не ее абсолютное значение.

После того как необходимая суточная доза опиоидов установлена, осуществляется пере­ход на прием опиоидов длительного действия. Этот переход позволяет повысить комплаент-ность терапии за счет уменьшения частоты приема таблетированных форм препаратов, устранения болюсного эффекта препаратов короткого действия и улучшения качества сна (обеспечивая достаточную продолжитель­ность сна, уменьшая количество пробуждений от боли или для приема препарата).

Более полная информация

 

[Наглый Интеллигент]

тоже вот интересные факты о фармакологии опиатов. только в авто-переводе с англ. но вроде итак понятно нормально)
БУДУЩИЕ ОПИОИДЫ.
«Если бы мы могли нюхать или проглатывать то, что было бы в течение пяти или шести часов каждый день, отменять наше одиночество как отдельных лиц, искушать нас своими товарищами в пылающем возвышении любви и сделать жизнь во всех ее аспектах, похоже, не только достойной жизни, но божественно красивым и значительным, и если этот небесный, преображающий мир препарат был такого рода, что мы могли бы проснуться на следующее утро с ясной головой и неповрежденной конституцией, то, как мне кажется, все наши проблемы (а не только одна маленькая проблема открытия нового удовольствия) была бы полностью решена, и земля стала бы раем». ALDOUS HUXLEY 1894 - 1963

РОЖДЕНИЕ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯЗначительное меньшинство населения чувствует себя действительно хорошо на опиоидах. По сути, они самолечиваются , беря на себя ответственность за собственное психическое здоровье вопреки медицинской ортодоксии . Было бы действительно экстраординарно, если бы - только среди нейротрансмиттерных систем головного мозга - эндогенные семейства опиоидов были защищены от дисфункции. Энкефалины имеют решающее значение для «базального гедонистического тонуса», то есть мы естественно чувствуем себя счастливыми или грустными. Тем не менее, терапевтические последствия признания того, что дисфункциональные эндогенные опиоидные системы лежат в основе спектра тревожных расстройств и депрессии , слишком радикальны - в настоящее время - для медицинского учреждения. В результате использование опиоидовоснованные на фармакологии для «психологической» боли официально запрещены. Уникальной эффективностью опиоидов в изгнании психического расстройства является пренебрежение. Их непревзойденная эффективность в лечении «физической» ноцицептивной боли неохотнопринимается. Позже, в этом столетии и за его пределами, разработка высокоселективных, специфичных для сайта дизайнерских лекарств и инновационных генно-терапевтических препаратов может усилить нашу собственную функцию опиоидов и революционизировать психическое здоровье . Терапевтическое вмешательство, направленное на опиоидные пути, потенциально обогатит качество жизни даже номинально «хорошо», не в последнюю очередь потому, что благодаря более просвещенным стандартам здоровья потомства мы все можем считаться психически больными. Сегодня, напротив, огромная энергия посвящена властям в преследовании « незаконных » наркопотребителей. Многие наркоманы «обидчики» чувствуют себя хорошо благодаря только «нетерапевтическому» использованию опиоидов. Они подвергаются стигматизации, оскорблениям и криминализации в бесполезной войне с наркотиками . В «Инквизиции против удовольствия » жертвы санкционированных с медицинской точки зрения нарушений прав человека - например, сотен тысяч наркоманов «преступников», заключенных в американский глагол, - официально предполагают полагать, что их недоношенные наркотики наивные состояния были «нормальными» »,« естественным »и умственно здоровым.Война с наркотиками, огромные ресурсы рассеиваются государственным аппаратом в попытке подавить наркотическое производство и снабжение. Когда эти усилия являются временно успешными, лишение наркозависимости приводит к тому, что привычный опиатный пациент чувствует себя плохо; он «холодные индейки» с характерной раздражительностью, анхедонией, депрессией, болезненным поведением и иногда сырой физической болью . Неблагоприятные последствия, связанные с недобровольным лишением опиоидов, принимаются, чтобы продемонстрировать вероятные негативные последствия легализованного доступа , парадокс, который, возможно, считался трудным, заключался в том, что его человеческие издержки не так трагичны. Когда они попадают в систему уголовного правосудия, пользователи могут быть вынуждены принимать опиоидные антагонисты, такие как налтрексон(Trexan). Такие препараты могут вызывать дисфорию и суицидальное отчаяние . В лучшем случае их использование тонко уменьшает способность жертвы когда-либо чувствовать себя хорошо. В то же время китайские военные хирурги разработали (2003) новое оружие против лечения наркотических пользователей: хирургическое разрушение из центров удовольствия . Говорят, что западные врачи следуют этим процедурам с интересом, но с большей вероятностью достигают своего функционального эквивалента нехирургическими средствами. Даже там, где признано, что многие потребители опиоидов имеют ранее существовавшее тревожное или депрессивное расстройство с насущной необходимостью оказания помощи, те, кого так страдают, сбиваются с часто третьими степенными психотропными веществами. Для начала, гипотеза моноамина депрессии - и новые классы лекарств, которые она породила ( SSRI s, NARI , SNRI , NaSSA , RIMA и т. Д., Чтобы дополнить грязные старые трициклики и необратимые неселективные MAOIs) - является радикально неполным. По правде говоря, меньшинство людей находят такие лекарства эффективными. Часто получение лицензированного антидепрессанта лучше, чем ничего вообще - возможно, отчасти из-за их положительного влияния на эндогенное выделение опиоидного пептида. Тем не менее, даже в контексте контролируемых клинических испытаний с относительно высокими дозировочными режимами и искусственно хорошими показателями удовлетворенности пациентов редко бывает, что показатели ответов достигают более 70%. Показатели полной ремиссии депрессивных симптомов намного ниже, возможно, 25-30%. Выход «в поле», картина еще хуже. Неблагоприятные побочные эффекты являются общими. Ответ может занять несколько недель. Реакции вывода могут быть неприятными. Признание решающей роли допамина , и селективные блокаторы обратного захвата дофамина , в подтипах депрессивного настроения расстройств могут подтолкнуть уровень ответа и ремиссий выше. Мезолимбическая дофаминовая система имеет решающее значение для жизнеспособности, мотивации , либидои способности предвидеть награду. Дофаминергические препараты также могут действовать как анальгетики . Они также могут обратить вспять апатичную седацию, вызванную некоторыми антидепрессантами и опиоидными агонистами. Однако FDAставит под сомнение лицензирование эффективных очагов отбеливания настроения дофамина, убирающих дома; и применяет давление, чтобы лишить их доступа за границу. Это из-за опасений относительно их (иногда) более быстрой эффективности - и мягкого психостимуляторного эффекта - поднять призрак « злоупотребления »; и запрещение, преследование и обвинительные акты благоприятствуют образованию потребителей. Для Большого Брата лучше знает. Более спорно, добавление пользовательских опиоидов , энкефалиназы ингибиторов и каппа-антагонисты нашей терапевтической арсеналу может оказаться критическим для повышения response- и ремиссий-ставки по отношению к 100% в ближайших десятилетиях. Грубо, тогда как допамин опосредует « желание », мукопиоидные агонисты опосредуют «симпатию». Обе системы могут быть плодотворно улучшены. Депрессивные и дистимичные люди часто страдают от дисфункциональной опиоидной системы и анхедонии - недееспособности испытать удовольствие. Иногда ортодоксальные «антидепрессанты» могут даже ухудшить их . Тем не менее, контролируемые клинические испытания дизайнерских наркотиков для огнеупорных и / или меланхолическихдепрессия, не говоря уже об их использовании «нормальными» людьми с «обычными» расстройствами настроения, не являются неизбежными. Использование опиоидов по своей сути не является сокращением жизни: например, хроническое введение морфина увеличивает продолжительность жизни у позвоночных и беспозвоночных. Так что же делать? Даже в контексте сегодняшних сырых агентов некоторые из нас были бы лучше, как легализованные наркоманы? Нет, обычно нет, по крайней мере, в современном обществе. Самолечебные пользователи, располагающие достаточными ресурсами для поддержания регулярного питания, действительно могут найти, что они могут функционировать так же хорошо, как и быть лучше, чем их наивное состояние. Популярная мифология в сторону, пользователи не стремятся эскалировать дозу на неопределенный срок: как люди, так и лабораторные обезьяны с неограниченным доступом постепенно стремятся увеличить частоту впрыскивания до тех пор, пока в конечном итоге они самостоятельно не станут стабильным и субъективно оптимальным количеством препарата. Большинство пользователей берут героин, не в первую очередь, чтобы предотвратить синдром абстиненции, а потому, что они находят жизнь на героине лучше, чем их безжизненная жизнь без него. Тем не менее существование типичного наркомана- героина в запретительном обществе порой может быть чрезвычайно неприятным. Современные опиоидные препараты,как природные, так и синтетические , ошибочны. Проблема заключается не в эйфорическом благополучии, которое они могут вызывать, так называемом «негативном побочном эффекте», но в их склонности вызывать материально губительную терпимость ; возможно, коварно ослабить интеллект ; вызвать тошноту ; медленные пищеварительные процессы; и иногда вызывают пародоксальную гипералгезию . Наиболее серьезно, если принимать острый избыток, сегодняшние опиоиды могут вызвать угнетение дыхания . Это является следствием их стимуляции рецепторов mu-2 в мозговых дыхательных центрах головного мозга. Эти проблемы усугубляются в тысячу раз, однаконезаконный статус наркотиков в современном обществе. Доза, чистота и регулярность поставок не могут быть гарантированы; цены завышены; контроль качества пренебрежимо мал; хорошая гигиена сложна. Фармакологического образования не существует, тогда как он должен быть частью основной учебной программы. Опиоидные пользователи часто вынуждены совершать преступления, чтобы оплачивать фармакотерапию, которая должна быть дешевой и безопасной; и проклят за то, чтобы найти состояние ума, которое когда-нибудь станет их первородством: непобедимым счастьем. Для того, чтобы способствовать эмоциональной superhealth как долговечный и эффективно, дизайнерские анальгетики должны быть синтезированы, которые также являются субъективно лучше , богаче и чище , чем сегодняшний продукт линии. Для одной из наших трех основных эндогенных семейств опиоидов связано с глубоко дисфорическими психологическими эффектами: существует жестокая система отрицательной обратной связи между системами му и каппа , которая «исправляет» любую «избыточную» тенденцию к благополучию. Таким образом, активность динорфина в каппа-рецепторах тонически ингибирует высвобождение допамина из мезолимбических терминалов. В противоположность этому, селективные эндоморфины му-опиоидного рецептора, особенно эндоморфин 1 , являются мощными антидепрессантами : они усиливают опосредованное опосредованным опиоидным рецептором дофаминомвысвобождение в ядре accumbens. Если наше благополучие должно быть устойчиво усилено, баланс между двумя противостоящими опиоидными системами должен быть смещен. Роль мю-рецепторов, по-видимому, имеет решающее значение в другом отношении. Сегодня люди сильно отличаются своей чувствительностью к боли . Эта чувствительность генетически регулируется. Восприятие боли - и, наоборот, эмоциональное благополучие - тесно связано с количеством нейронных рецепторов мю. Это число контролируется одним геном, геном рецептора мю-опиоидов. Чувствительность к боли уменьшается, когда рецепторы присутствуют в относительном изобилии. Когда рецепторы уменьшаются в количестве или вообще отсутствуют, относительно незначительные вредные стимулы могут восприниматься как болезненные. В краткосрочной и среднесрочной перспективе нам нужны более целенаправленные опиоиды, более безопасные и более специфичные для конкретного участка, чем нынешний урожай. Более умные опиоиды могут быть объединены с антагонистами холецистокинина (например, проглюмидом ); ингибиторы синтазы оксида азота ( NO ); пероксинитрит- блокаторы; а также, возможно, более продуманные антагонисты NMDA- рецепторов - совместные анальгетики с потенциальной антидепрессивной эффективностью, которые препятствуют началу толерантности . Хотя агонисты мю-рецептора являются лучшими анальгетиками и эйфориентами, селективными агонистами дельта-рецепторов и ингибиторами энкефалиназымогут оказаться клинически ценными антидепрессантами. Приоритетом также является развитие центрально активных и более селективных антагонистов каппа, которые блокируют эндогенное избыточное производство и обратный захват динорфина, лежащего в основе многих депрессивных и тревожных расстройств. Орально активный JDTic , мощный, чрезвычайно долго действующий селективный антагонист каппа, подвергся доклиническому тестированию до тех пор, пока обнаружение бессимптомной вентиляторной тахикардии не прекратило дальнейшие исследования . Kappa Therapeutics , первая в мире конференция, посвященная рецепту опиоидов каппа, состоялась в Сиэтле в июле 2011 года. CERC-501, мощный, селективный, короткодействующий антагонист каппа, в настоящее время (конец 2016 года) проходит испытания в качестве антидепрессанта и потенциального лечения алкоголизма и никотиновой зависимости. Между тем, например, Бупренорфин (Buprenex, Temgesic, Subutex), безусловно, не является панацеей; но это, вероятно, принесет пользу гораздо более широкому кругу населения, чем его нынешнее ограничение на использование в «детоксикации» героина- наркоманов . Его роль как смешанного му-агониста уменьшает аддитивный потенциал бупренорфина как эйфориента, повышая его безопасность при передозировке. Антагонизм рецептора каппа- бупренорфина может способствовать его превосходной эффективности в качестве антидепрессанта. Даже скромный аналоговый трамадол кодеина (Ultram ), селективный частичный му агонистом анальгетик с норадреналина и обратного захвата серотонина , ингибирующих свойств, может служить в качестве полезного настроение-осветление затычка. Слабый, но безрисковый агонизм каппа ограничивает его терапевтическое преимущество. Но современная медико-правовая опиофобия гарантирует, что такое использование остается строго неактивным .ЗАДАЧА ДЛЯ ОБЩЕСТВЕННОГО ОБЩЕСТВА В долгосрочной перспективе, однако, независимо от того, насколько умны наши фармакологические вмешательства, когда-нибудь будет, нам, возможно, лучше не принимать никаких наркотиков вообще. Ибо, если бы не было ничего принципиально неправильного с нашим дефолтным состоянием сознания, мы бы сейчас не пытались так сильно изменить его. Таким образом, наши искушенные потомки могут предпочесть переписывать позвоночныйгеном и позволить себе пожизненное генетически запрограммированное блаженство . Они могут «естественно» быть оживленными градиентами благополучия за пределами обычного человеческого опыта как повседневной части психического здоровья. Разве пожизненное счастье не заставило нас застаиваться? Нет. В наших генетически улучшенных постчеловеческих преемниках функциональные аналогии аверсивного опыта могут потенциально выполнять аналогичную функциональную роль в психической и физической боли в нашем дарвиновском прошлом, но без его текстур феноменальной гадости. Обогащенная дофаминовая функция наших потомков улучшит их драйв, энергию и силу воли, а не только гедоническую способность. Таким образом, прямой аболиционизм не является технически неосуществимым - идеологически проблематичным. У будущих биологов возникла еще одна проблема. В избытке, опиоидные препараты сегодня имеют тенденцию к унылому сознанию, вызывая мечтательное теплое удовлетворение. Название «наркотик» происходит от греческого слова для оцепенения. Действительно, удачное блаженство обычно используется в качестве архетипа того, что будет представлять собой любая химическая утопия, связанная с лекарством или геном. Наиболее примечательно, что сома в Храбром Новом Свете Олдоса Хаксли изображена как крест между беззависимым опиоидом и безпоглощающим транквилизатором. Таким образом , утописты Хаксли наслаждаются только пустым имбелическим счастьем, а не жизненным опытом. В отличие от дофаминергиков , сома не повышает мотивацию мотивации, а также не усиливает ощутимую интенсивность опыта. Вы можете использовать сому, чтобы заснуть. Но этот негативный стереотип синтетического блаженства глубоко вводит в заблуждение. Захватывающее спокойствие - лишь один из многих вариантов. Это отражает нищету в нашей концепции диапазона вариантов райской инженерии, которую предлагает биотехнология. На самом деле качество нашего сознания может быть усилено , заточено и радикально диверсифицировано творческой психофармакологией . Интеллект и эмпатия , а не просто настроение , могут быть поразительно усилены, когда идеология « Лучшая жизнь через химию», наконец, входит в основную культуру. Еще лучше, когда оптовый геномный переписывать - а не просто поэтапное генетическое разучивание - разворачивается в предстоящем тысячелетии, тогда любая химическая манипуляция эмоциональными и интеллектуально обогащенными суперразумами наших потомков может быть излишней. В лучшем случае лекарства от образа жизни будут предлагать дополнительную настройку параметров их благополучия - на фоне рождающегося блаженства. После любого такого пост-дарвиновского перехода широкий спектр социальных взаимодействий «естественно» вызовет гораздо более богатый эндогенный релиз опиоидов, чем сегодня; и делать это с гораздо более высокой базой эмоционального благополучия. Однако наши нынешние ограничительные определения психического заболевания и технические проблемы, связанные с крупномасштабными генетическими переписями, заставляют генную терапию зародышевой линии казаться сейчас мечтой. В нынешнюю эпоху чистая дистимия жизни поражает слишком много людей; и периоды «мягкого» беспокойства, недомогания и депрессивных эпизодов отражают жизнь сотен миллионов. Между тем бесчисленные жертвы хронических болевых расстройств обречены на жизнь ненужных страданий за счет институционализированной опиофобии . Жертвы самого невыразимого, духовно-дробящего невропатическогоили центральная боль могут быть отброшены с помощью курсов лечения боли - «помогая вам справиться с вашей болью» - вместо того, чтобы дать сильное облегчение боли, которого они заслуживают. Ибо с немного творческой психофармакологией, как толерантность, так и неблагоприятные побочные эффекты хронического употребления опиоидов управляемы даже с сегодняшними сырыми агентами. Благодаря завтрашней биотехнологии реальными препятствиями для излечения отвратительной стороны жизни становятся доктринальные, а не технические. Страдание любого рода должно стать необязательным . Остается увидеть, как быстро можно преодолеть идеологический багаж прошлого.​

 

[Наглый Интеллигент]

ЗЫ. почему текст зачеркнутый получился, я даже не в курсе.

 

[adolfinii]

читать перечернутый текст еще сложнее чем в автопереводе,как я понял нам нужно в генах разрулить весь смысл замута и потребления с целью....дабы жить в употребленном состоянии заположняк)о как я это вижу в двух словах.
Кто че может сказать касаемо выше изложеного?

 

[Наглый Интеллигент]

разрулить весь смысл замута и потребления с целью....дабы жить в употребленном состоянии заположняк)о как я это вижу в двух словах.

я тоже понял именно так, там даже сказано что продолжительность жизни человека на морфине дольше, чем у человека его не употребляющего. вот ссылка на первоисточник https://www.opioids.com/

 

[Bullett]

почему текст зачеркнутый получился, я даже не в курсе.

Вроде поправил.

 

[Наглый Интеллигент]

Вроде поправил.

да, благодарность тебе)
по теме, так выходит из текста. у нас всего два типа опиоидных рецепторов, это мю-опиоид и каппа-опиодный рецептор, причем действие на них соответствующих агонистов-мю и каппа-агонистов, психоактивно действуют противоположно друг другу, каппа-агонисты действуют негативно как я понимаю, в отличии от мю-опиоидных рецепторов, опиушный тор4 зависит как раз от мю-рецепторов, так ведь?

 

[Стэнли]

Ещё дельта рецепторы не забудь ))

 

[Наглый Интеллигент]

да, точно три вида, (мю, дельта, каппа) самые кайфовые мю-агонисты, там и эйфория и обезболивание, еще до кучи и ингибируется обратный захват дофамина, серотонина и норадреналина, короче всё что надо) у каппы наоборот антагонист имеет антидепрессивный эффект, у дельты-агонист интересен в этом плане.

Спойлер: [QUOTE="Наглый Интеллигент, post: 718746, member: 22590

ля одной из наших трех основных эндогенных семейств опиоидов связано с глубоко дисфорическими психологическими эффектами: существует жестокая система отрицательной обратной связи между системами му и каппа , которая «исправляет» любую «избыточную» тенденцию к благополучию. Таким образом, активность динорфина в каппа-рецепторах тонически ингибирует высвобождение допамина из мезолимбических терминалов. В противоположность этому, селективные эндоморфины му-опиоидного рецептора, особенно эндоморфин 1 , являются мощными антидепрессантами : они усиливают опосредованное опосредованным опиоидным рецептором дофаминомвысвобождение в ядре accumbens. Если наше благополучие должно быть устойчиво усилено, баланс между двумя противостоящими опиоидными системами должен быть смещен. Роль мю-рецепторов, по-видимому, имеет решающее значение в другом отношении. Сегодня люди сильно отличаются своей чувствительностью к боли . Эта чувствительность генетически регулируется. Восприятие боли - и, наоборот, эмоциональное благополучие - тесно связано с количеством нейронных рецепторов мю. Это число контролируется одним геном, геном рецептора мю-опиоидов. Чувствительность к боли уменьшается, когда рецепторы присутствуют в относительном изобилии. Когда рецепторы уменьшаются в количестве или вообще отсутствуют, относительно незначительные вредные стимулы могут восприниматься как болезненные. В краткосрочной и среднесрочной перспективе нам нужны более целенаправленные опиоиды, более безопасные и более специфичные для конкретного участка, чем нынешний урожай. Более умные опиоиды могут быть объединены с антагонистами холецистокинина (например, проглюмидом ); ингибиторы синтазы оксида азота ( NO ); пероксинитрит- блокаторы; а также, возможно, более продуманные антагонисты NMDA- рецепторов - совместные анальгетики с потенциальной антидепрессивной эффективностью, которые препятствуют началу толерантности . Хотя агонисты мю-рецептора являются лучшими анальгетиками и эйфориентами, селективными агонистами дельта-рецепторов и ингибиторами энкефалиназымогут оказаться клинически ценными антидепрессантами. Приоритетом также является развитие центрально активных и более селективных антагонистов каппа, которые блокируют эндогенное избыточное производство и обратный захват динорфина, лежащего в основе многих депрессивных и тревожных расстройств. Орально активный JDTic , мощный, чрезвычайно долго действующий селективный антагонист каппа, подвергся доклиническому тестированию до тех пор, пока обнаружение бессимптомной вентиляторной тахикардии не прекратило дальнейшие исследования . Kappa Therapeutics , первая в мире конференция, посвященная рецепту опиоидов каппа, состоялась в Сиэтле в июле 2011 года. CERC-501, мощный, селективный, короткодействующий антагонист каппа, в настоящее время (конец 2016 года) проходит испытания в качестве антидепрессанта и потенциального лечения алкоголизма и никотиновой зависимости. Между тем, например, Бупренорфин (Buprenex, Temgesic, Subutex), безусловно, не является панацеей; но это, вероятно, принесет пользу гораздо более широкому кругу населения, чем его нынешнее ограничение на использование в «детоксикации» героина- наркоманов . Его роль как смешанного му-агониста уменьшает аддитивный потенциал бупренорфина как эйфориента, повышая его безопасность при передозировке. Антагонизм рецептора каппа- бупренорфина может способствовать его превосходной эффективности в качестве антидепрессанта. Даже скромный аналоговый трамадол кодеина (Ultram ), селективный частичный му агонистом анальгетик с норадреналина и обратного захвата серотонина , ингибирующих свойств, может служить в качестве полезного настроение-осветление затычка. Слабый, но безрисковый агонизм каппа ограничивает его терапевтическое преимущество.[/QUOTE]"]

 

[adolfinii]

чуть моск из глаз не брызнул