ДЕМЕТИЛИРОВАНИЕ КОДЕИНА
Изложено
ВИЛЛИ
Классический способ - нагревание с гидрохлоридом пиридина без растворителя - имеет существенные недостатки:
- выход около 30%;
- трудно осуществим в домашних условиях, т.к. требует определенной сноровки и опыта: реакция проводится без растворителя при высокой температуре и без доступа воздуха - в противном случае кодеин просто моментально выгорает;
- гидрохлорид пиридина в списках, а получение его их пиридина сопряжено с крайне пренеприятным процессом отгонки HCl;
- насколько известно, метод дает совсем низкие выходы с оксикодоном.
Чтобы отвлечь трудящихся капиталистических стран от классовой борьбы, реакционные буржуазные ученые разработали более эффективный способ деметилирования. Установлено, что реакция кодеина или его производных с BBr3 (boron tribromide) или с BCl3 (boron trichloride) дает нужный продукт с высоким выходом, и при этом практически не образуется побочных продуктов реакции. Огромный плюс, что это же процедура работает и с оксикодоном, давая на выходе оксиморфон - правда, с чуть меньшим выходом. На сегодняшний день такой способ деметилирования считается наилучшим.
Наиболее существенным недостатком является сам деметилирующий агент. Предпочтительнее брать BBr3, так как с BCl3 работать еще труднее и опаснее.
Но и BBr3 не подарок... Во-первых, он дорог. Но не дороже денег . Во-вторых, вонюч, ядовит и огнеопасен. И не просто вонюч и ядовит, а очень! Поэтому слабонервных, растяп и скупердяев отсылаем к барыгам за очередной партией чего-нибудь, а отважным экспериментаторам советую почитать дальше.
На самом деле все более чем реально. Классический вариант - кухню - придется отмести сразу: братская могила нам ни к чему. Делать только на свежем воздухе! Практически обязательны перчатки, очками тоже не стоит принебрегать. Набор посуды стандартный: колба с обратным холодильником, проточная вода на первом и втором этапах не нужна. Пальцы не совать, на нюх и на зуб не пробовать, рядом без нужды не стоять, всех посторонних - нах. Помолясь, начнем...
Реакция состоит из трех этапов.
1. Смешивание и добавление компонентов.
2. Собственно деметилирование.
3. Выделение продукта.
Наиболее опасен первый этап. Если после него отважный экспериментатор не обнаружил себя в отделении реанимации или на том свете, значит, все получится.
Оптимальное соотношение реагентов - от 1:3 до 1:3.5, то есть на один моль кодеина надо брать от 3 до 3.5 молей BBr3. Реакция масштабируется, то есть количества можно брать любые, важно, чтобы их соотношения соблюдались.
Растворитель (в порядке предпочтения):
- толуол;
- хлорбензол (наиболее универсальный);
- хлороформ;
- дихлорметан.
Реакция критична к воде! Поэтому растворитель необходимо подсушить. Излишне говорить, что посуда должна быть сухая (как вариант - сполоснутая выбранным растворителем), а верх холодильника прикрыт хлоркальцевой трубкой (как вариант - мешочком с сухим селикагелем).
Растворить 3 г (10 ммоль) безводного кодеина растворить в 25 мл хлороформа. 15 г (60 ммоль) BBr3 растворить в 175 мл хлороформа - вот здесь максимально осторожно; в растворе BBr3 уже не так агрессивен, но все равно вдыхать не стоит, здоровья это не прибавит. Оба раствора остудить, лучше ниже 10 градусов. Не спеша прикапать один раствор к другому, чтобы температура не поднималась выше 30 градусов - это займет минут 10. Удобно набрать раствор кодеина в баян-двадцатку, по возможности герметично (пластилин поможет!) пристроить его к верхнему концу холодильника и так не спеша капать. Когда добавление закончено, убрать поршень из баяна, положить совсем чуть-чуть ваты, насыпать селикагель или любой другой осушающий агент. При комнатной температуре периодически перемешивать: для кодеина - 1 час, для оксикодона - не менее 6 часов. Рядом не стоять и не нюхать: от этого реакция лучше не пойдет.
Смесь снова остудить и понемногу добавить 100 г максимально холодной воды или дробленого льда. При этом избыток BBr3 реагирует с водой, выделяется вредный газ и немного тепла. Температура не должна превышать 30 градусов. После того, как добавление закончено, полученную смесь подвергнуть рефлюксу (нагреванию с обратным холодильником при температуре, близкой к кипению) на 2 часа. Следует помнить, что хлороформ и дихлорметан имеют низкую температуру кипения, а толуол и хлорбензол - довольно высокую; поэтому два последних все-таки предпочтительнее, да и выход с ними получается повыше.
Охладить до комнатной температуры, дождаться разделения слоев, собрать водный слой. Органический слой выкинуть. Или еще раз экстрагировать водой - еще пол-процентика выхода получится.
Если к этому моменту отважный экспериментатор все еще жив, он может радоваться: практически гарантировано получилось. Тем не менее необходимые предосторожности соблюдаем - остатки реагентов все еще в растворе!
Защелочить раствором аммиака до pH=5.5 (не больше!), тщательно перемешать, профильтровать, осадок (если есть) выбросить. Можно добавить активированный уголь для лучшего удаления ненужный примесей. В полученном водном растворе содержится:
- около 95% морфина и 5% кодеина (для кодеина);
- около 85% оксиморфона и 15% оксикодона (для оксикодона).
Если лениво разделять полученные продукты, щелочить до pH=8.5...8.8 раствором аммиака, значение pH критично! Выдержать при перемешивании не менее 15 минут, экстрагировать хлороформом или дихлорметаном - двумя-тремя порциями. Органические слои объединить, промыть, просушить, выпарить. Остаток промыть слабо щелоченной водой, высушить. Продукт готов: основание морфина (или оксиморфона) плюс немного исходного вещества.
Если хочется предельной чистоты, то щелочить до pH=12...13, далее то же самое, НО! После экстракции хлороформом (дихлорметаном) водяной слой сохранить, закислить HCl до pH=3, промешать 15 минут, защелочить аммиаком до 8.5...8.8 и далее по тексту. При первой экстракции (при pH=12) выделится непрореагировавшие остатки исходного продукта, при второй (при pH=8.5) - то, к чему стремились.
По цвету следует ожидать коричневатый, желтоватый (как правило) или белый, по консистенции - маслянистую (как правило) или рассыпчатую массу.
Перекристаллизовывать не имеет смысла: лучше это сделать после получения соли. Например, гидрохлорида. А вот проверить по качественным реакциям смысл есть, тем более, что это очень просто.
В случае с кодеином есть смысл провести ацетилирование - см. соответствующий топик на этом форуме. С оксикодоном делать это ни в коем случае нельзя - получится кака (см. структуру оксиморфона).
Вариант для торопыг, работает только с кодеином: растворить все в хлороформе, мешать смесь 15 минут при комнатной температуре, добавить холодной воды (льда) и с ней аммиака до pH=8.7, мешать 30 минут без нагрева, фильтровать, осадок собрать, промыть слабо щелоченой водой. При этом в продукте могут быть (и будут!) следы и запах брома, выход составит около 85...90%. Поэтому лучше делать по-человечески, не как проще, а как лучше.
Первоисточник: A.Rice. A Rapid, High-Yield Conversion of Codeine to Morphine, J. Med. Chem. 20, стр.164-165, 1977 г.
__________________________________________________________________
Тот же метод в переводе
КОМКА
Текст, который я переводил, еще в декабре 2004 был по этому адресу (и другие методы там были), теперь там нихуя уж нет. Как нас все не любят!
http://chemlabs1.tripod.com/chemistry/c ... phine.html
Используем трибромид бора
Раствор (2.99г безводного кодеина в 25 мл CHCl3) добавляется в течение 2 минут в хорошо размешаный раствор (15 г BBr3 в 175 мл CHCl3) при температуре 23-26°C. 10 мл CHCl3 чтоб промыть воронку (или чашку) добавляют к реакционной смеси и премешивание продолжается 15 мин при 23-26°C. Реакционная смесь потом заливается в хорошо размешанную смесь 80 г льда и 20 мл концентрированного (28-30%) аммиака. Двухфазная система держится при -5°C - 0°C в течение пол часа (при перемешивании) и фильтруется. Получившиеся кресты тщательно промывают маленькими порциями холодного CHCl3 и H2O и сушат. Получим 2.67г (88.1%) чуток не чисто белого гидрата морфина, температура плавления 252.5-254°C.
Сообщение от химика, испытавшего изложеную методу:
Я тягал коду (от переводчика: верно из таблов парацета + фосфат коды) щелоча ея NaOH и потом вытягивая хлороформом. Потом я пошол на синтез и вижу что BBr3 в натуре отвратное, дымящее ядовитое дерьмо. У мя был мощный вытяжной шкаф перед моим столом, который убирал испарения (фсе насекомые за окнами сдохли!) Я растворил BBr3 в хлороформе и потом добавил смесь кода+хлороформ -до хуя газа HBr выделилось - закупорил флакон и отвел пары в воду, в которой газ HBr и растворился. Кодеин заставил хуету осесть. Продолжая по инструкции, добавил смесь в амиак+лед (я держал ее на бане спирт+лед при -5°C). Ишшо раз пошли газы (не так многа). Мешал 30 мин. Отфильтранул бледный бело-желтый желатиновый матерьял, промыл холодным хлороформом и водой и посушил. Оно типа имело запах брома и было сильно кислотным (может я пользовал чуток многовато BBr3). Короче, я промыл еще разок водой (гидрат морфина не растворим в воде /от перевочика: гидрохлорид растворим) и уровень кислотности стал нормал. Я потом растворил это в разбавленном HCl и опять нейтрализовал кислотность до pH=6 пользуя NaOH. Другой раз я буду поточнее с количествами и т.п. и надеюсь выход улучится (щас он был тока 50%).
