- Регистрация
- 23 Дек 2023
- Сообщения
- 150
Энантиомеры стимуляторов. Основы. Амфетамин
Macondo PortalМы в телеграмм
Поговорим о том, что такое энантиомерия и как она влияет на вещества, фармакологию вещества и организм. Для начала, что такое изомеры. Изомеры – это химические вещества с одинаковой формулой, но разным строением. Отдельный атом может присоединяться к молекуле в разных местах – так получаются геометрические изомеры. Однако нас интересует другая группа изомеров – оптические или стереоизомеры. Они отличаются тем, что все их атомы расположены в одних и тех же местах конкретной молекулы, но в разных точках пространства.
Для наглядности возьмем частный случай стереоизомеров – энантиомеры. О них сегодня пойдет речь, и эту концепцию легко объяснить. Энантиомеры являются зеркальными стереоизомерами. Они отличаются друг от друга, как отражение в зеркале отличается от отражаемого предмета. Аналогия показательна, но она подразумевает реальный объект и его «нереальный» объект. отражение. Находясь в паре энантиомеров, обе молекулы одинаково реальны и в то же время обладают разной биологической активностью.
Энантиомеры отличаются друг от друга по строению, как правая ладонь отличается от левой. Важно обозначить еще несколько терминов.
Правая и левая.
Продолжая аналогию с ладонями, так же, как есть правая и левая ладонь, существуют также правые и левые энантиомеры. Они могут быть абсолютными R (правый) и S (зловещий) и относительными D (декстер) и L (левус). Разница между этими обозначениями есть, но она уведет наш разговор в дебри химии. Главное, что мы отметили, это то, что энантиомеры бывают правые и левые.Хиральность.
Молекула называется хиральной или обладающей хиральностью, если она не соединяется в пространстве со своим зеркальным отражением. Термин основан на древнегреческом названии самого узнаваемого хирального объекта — пальмы. И если я не успел вас запутать, то очевидным выводом является утверждение: все энантиомеры хиральны.Хиральный центр\ось\плоскость.
Часть молекулы, из которой возникает зеркальное различие в пространстве. В зависимости от сложности и строения молекулы это может быть атом (чаще всего углерода), межатомное пространство, сторона выхода из плоскости или направление спирали молекулы.Оптическая активность.
Разница между энантиомерами улавливается, даже если их просто хранить в банке. Они вращают плоскость поляризации света по-разному. Если вращение происходит по часовой стрелке, такой энантиомер называется правовращающимся и обозначается знаком (+). Если плоскость поляризации вращается против часовой стрелки, мы имеем энантиомер, вращающийся влево (-).Рацемат.Это эквивалентная смесь + и - энантиомеров. Вращение одного энантиомера компенсируется вращением второго. В сумме вращение рацемической смеси равно 0. Такие смеси можно обозначать как (±), rac (рацем) или RS (SR).
Почему стереоизомерия обуславливает различное биологическое действие веществ ?
Человек в основном состоит из L-аминокислот и D-углеводов. Вторичная структура белка включает правозакрученные (P-) спиральные альфа-спирали, и большая часть ДНК также имеет правостороннюю спиральную конфигурацию (называемую «B-ДНК», в отличие от левосторонней «Z-ДНК»).
Третичные структуры создают уникальные трехмерные домены связывания, каталитики и стабилизации. В макроскопическом масштабе при нормальном росте и развитии как сердца человека, так иастро-кишечные системы имеют специфические закономерности вращения, и, кроме того, развивается лево-правая «зеркальная» симметрия. Таким образом, уникальные отношения «структура-деятельность» проистекают из конкретных архитектурных ограничений на нескольких системных уровнях. Следовательно, в хиральной среде стереоизомеры могут подвергаться избирательному поглощению, связыванию с белками, транспорту, ферментативным взаимодействиям и метаболизму, взаимодействиям с рецепторами и связыванию ДНК.
Таким образом, каждый стереоизомер или изомерная смесь может иметь разные фармакокинетические, фармакодинамические, терапевтические и побочные эффекты. Способность данной структуры компенсировать хиральные различия будет влиять на величину и тип различий в эффектах (если таковые имеются), наблюдаемых между энантиомерами. Например, один энантиомер может быть совершенно неспособен образовывать комплекс с определенным рецептором или ферментом или терять точное выравнивание в каталитическом сайте, тогда как в другой молекуле не может произойти никаких нарушений. Эти последствия стереоспецифичности были зарегистрированы для нескольких классов фармацевтических препаратов, включая антибиотики, сердечно-сосудистые, химиотерапевтические, легочные, ревматические и психотропные препараты.
А теперь пришло время (наконец-то) поговорить о конкретных веществах.
Энантиомеры амфетамина
Оба стереоизомера амфетамина являются непрямыми агонистами катехоламинергических систем, в основном предотвращая обратный захват дофамина и норадреналина, а также стимулируя их высвобождение из нервных окончаний. Оба изомера обладают разной активностью. Это было показано, например, в исследованиях, направленных на лечение нарколепсии D и L амфетамином индивидуально. Было доказано, что D-амфетамин более эффективен, чем L-амфетамин, как с поведенческой, так и с фармакологической точки зрения. Фармакология Декстроамфетамина подробно описана здесь. Не будем на этом останавливаться и переключим внимание на Левамфетамин. Однако для сравнения нам понадобится D. В целом L-амфетамин имеет более периферическую и сердечно-сосудистую сторону, чем D, активность которого преимущественно центральная.
Если сравнить фармакологические профили изомеров амфетамина in vivo, D-амфетамин в три-пять раз более эффективен, чем L-амфетамин. Более того, анализ относительного воздействия изомеров амфетамина на отдельные катехоламины показывает, что D-амфетамин оказывает большее влияние на дофамин, чем норадреналин, тогда как L-амфетамин оказывает более сбалансированное действие по увеличению как дофаминергической, так и норадренергической нейротрансмиссии.
Декстроамфетамин ингибирует обратный захват дофамина почти в 10 раз сильнее, чем левоамфетамин, хотя обратный захват норадреналина был таким же при обычных дозах. Низкие дозы левоамфетамина вызывают больше эффектов, чем декстроамфетамин, на норадреналин. D-амфетамин также обладает, хотя и небольшой, активностью в отношении обратного захвата 5-НТ, при этом активность L-амфетамина настолько низка, что о ней вряд ли стоит упоминать.
Существует вероятность того, что левоамфетамин усиливает адренергические свойства и приводит к усилению сексуальной активности по сравнению с D-амфетамином. Это может объяснить отзывы о том, что рацемат оказывает большее влияние на сексуальную функцию, чем чистый D-амфетамин. С другой стороны, на многих любой стимулятор в любой форме оказывает возбуждающее действие.
Кроме того, равное количество L-изомера почти не вызывало тех же побочных эффектов, что и D. И только когда дозировка левоамф была увеличена вдвое (40 мг), побочные эффекты были сопоставимы с D-амф (20 мг). ). Одно старое исследование также показывает, что левоамфетамин, поскольку у него меньше «центральных побочных эффектов», чем у декстроамфетамина, может в конечном итоге стать препаратом выбора для агрессивных людей, враждебная подгруппа детей-гиперкинетиков. Да, были такие исследования в 70-е годы. Кстати, с тех пор Левамфетамин фигурирует только в исторических обзорах.
Период полураспада
Важно отметить, что период полураспада амфетамина сильно зависит от изомера. Для D-амфетамина период полувыведения составляет примерно 9–11 часов, тогда как для L-амфетамина период полувыведения составляет 11–14 часов. рН мочи может изменять этот фармакокинетический параметр, который может варьироваться от 7 часов в кислой моче до 34 часов в щелочной моче.Спасибо, что уделили время.Если у вас есть какой-либо опыт, информация или мысли о действии и перспективах чистого Левамфетамина или вообще по теме, приглашаю вас к обсуждению.
В следующей части серии о стереоизомерии мы поговорим о метамфетамине и, возможно, кокаине.